Combier

AVERTISSEMENT

Toxicité hématologique Myopathie acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose et exacerbations de l'hépatite B

Zidovudine Une composante des comprimés de combier (lamivudine et de zidovudine) a été associée à une toxicité hématologique, notamment une neutropénie et une anémie sévère, en particulier chez les patients atteints de maladie avancée de l'immunodéficience humaine (VIH-1) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'utilisation prolongée de zidovudine a été associée à une myopathie symptomatique [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques, y compris la lamivudine et la zidovudine (composants du combier). Arrêtez la combigrir si des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée se produisent [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B ont été signalées chez les patients co-infectés avec le virus de l'hépatite B (HBV) et le VIH-1 et ont interrompu la lamivudine qui est une composante du combier. La fonction hépatique doit être surveillée étroitement avec le suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui interrompent le combier et sont co-infectés par le VIH-1 et le VHB. Si une initiation appropriée de la thérapie anti-hépatite B peut être justifiée [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de combier

Les comprimés de combier sont des comprimés combinés contenant la lamivudine et la zidovudine. La lamivudine (Epivir) et la zidovudine (rétrovir azidothymidine AZT ou ZDV) sont des analogues nucléosidiques synthétiques avec l'activité contre le VIH-1.

Les comprimés de combier sont destinés à l'administration orale. Chaque comprimé à revêtement de film contient 150 mg de lamivudine 300 mg de zidovudine et les ingrédients inactifs dioxyde de silicium colloïdal hypromellose de magnésium de magnésium stéarate de cellulose glyéthylène glycol polycolate 80 Glycolate d'étoile de sodium et dioxyde de titanium.

Lamivudine

Le nom chimique de la lamivudine est (2RCIS) -4-amino-1- (2-hydroxyméthyl-13-oxathiolan-5-yl) - (1h) -pyrimidine-2-one. La lamivudine est l'énantiomère () d'un analogue de didésoxy de la cytidine. La lamivudine a également été appelée (-) 2'3'-dideoxy 3'-thiacytidine. Il a une formule moléculaire de c ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S et un poids moléculaire de 229,3 g par mol. Il a la formule structurelle suivante:

Lamivudine is a white to off-white crystalline solid and is soluble in water.

Zidovudine

Le nom chimique de la zidovudine est 3'-azido-3'-désoxythymidine. Il a une formule moléculaire de c ₁₀ H ₁₃ N ₅ O ₄ et un poids moléculaire de 267,24 g par mol. Il a la formule structurelle suivante:

Zidovudine is a white to beige odorless crystalline solid with a solubility of 20.1 mg per mL in water at 25°C.

Utilisations pour combier

Combinir Une combinaison de 2 analogues nucléosidiques est indiquée en combinaison avec d'autres antirétroviraux pour le traitement du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1).

Que vous fait le méthocarbamol

Dosage pour combier

Dosage recommandé pour les adultes et les adolescents

La dose recommandée de combier chez les adultes et les adolescents infectés par le VIH-1 pesant plus ou égal à 30 kg est de 1 comprimé (contenant 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine) pris par voie orale deux fois par jour.

Dosage recommandé pour les patients pédiatriques

La posologie recommandée de comprimés de combier scores pour les patients pédiatriques qui pèsent plus ou égaux à 30 kg et pour qui une forme buccale solide est appropriée est 1 comprimé administré par voie orale deux fois par jour.

Avant de prescrire des comprimés de combier, les enfants doivent être évalués pour la capacité d'avaler des comprimés. Si un enfant est incapable d'avaler de manière fiable un comprimé de combier, les formulations orales liquides doivent être prescrites: solution orale Epivir (lamivudine) et rétrovir (zidovudine).

Non recommandé en raison du manque de réglage de la dose

Parce que le combier est un comprimé à dose fixe et ne peut pas être ajusté à la dose que le combier n'est pas recommandé pour:

• Les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• les patients atteints de dégagement de créatinine moins de 50 ml par minute [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• patients souffrant de troubles hépatiques [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Les patients subissant des réactions indésirables limitant la dose.

Des formulations buccales liquides et solides des composantes individuelles de la combinir sont disponibles pour ces populations.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Les comprimés de combier contiennent 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine. Les tablettes sont des tablettes en forme de capsule modifiées par un film à marqués blanches débossées sur les deux faces de tablette de telle sorte que lorsqu'elle est cassée dans la moitié, le code FC3 complet est présent sur les deux moitiés de la tablette (GX sur une face et FC3 sur la face opposée de la tablette).

Stockage et manipulation

Combier Des comprimés contenant 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine sont des tablettes en forme de capsule modifiées en revêtement de film blancs scores sur le film, de telle sorte que lorsqu'ils sont cassés en moitié, le code GXFC3 complet est présent sur les deux moitiés de la tablette (GX sur une face et FC3 sur la face opposée de la tablette). Ils sont disponibles comme suit:

60 comprimés / bouteille: ( NDC 49702-202-18).

Stocker entre 2 ° et 30 ° C (36 ° et 86 ° F).

Fabriqué par: GSK GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Révisé: avril 2018.

Effets secondaires for Combier

Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Toxicité hématologique, y compris la neutropénie et l'anémie [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Myopathie symptomatique [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Exacerbations de l'hépatite B [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Décompensation hépatique chez les patients co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite C [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Exacerbation de l'anémie chez les patients co-infectés par le VIH-1 / HCV recevant de la ribavirine et de la zidovudine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Pancréatite [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Syndrome de reconstitution immunitaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Lipoatrophie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Lamivudine Plus Zidovudine Administered As Separate Formulations

Dans 4 essais contrôlés randomisés d'Epivir 300 mg par jour plus rétrovir 600 mg par jour, les réactions indésirables sélectionnées et les anomalies de laboratoire suivantes ont été observées (tableaux 1 et 2).

Tableau 1. Réactions indésirables cliniques sélectionnées (supérieures ou égales à 5% de fréquence) dans 4 essais cliniques contrôlés avec Epivir 300 mg par jour et rétrovir 600 mg par jour

Une pancréatite a été observée chez 9 des 2613 sujets adultes (NULL,3%) qui ont reçu EPIVIR dans des essais cliniques contrôlés [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Les anomalies de laboratoire sélectionnées observées pendant le traitement sont répertoriées dans le tableau 2.

Tableau 2. Fréquences des anomalies de laboratoire sélectionnées chez les adultes dans 4 essais cliniques contrôlés d'Epivir 300 mg par jour plus rétrovir 600 mg par jour ^a

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation du marché postal. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Le corps dans son ensemble

Redistribution / accumulation de graisse corporelle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Cardiovasculaire

Cardiomyopathie.

Endocrinien et métabolique

Gynecomastia Hyperglycemie.

Gastro-intestinal

Stomatite de pigmentation muqueuse orale.

Général

Faiblesse de la vascularite.

Hémic et lymphatique

Anémie (y compris aplasie des cellules rouges pures et anémies progressant en thérapie) splénomégalie de la lymphadénopathie.

Hépatique et pancréatique

Acidose lactique et stéatose hépatique pancréatite post-traitement exacerbations de l'hépatite B [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypersensibilité

Réactions de sensibilisation (y compris l'anaphylaxie) urticaire.

Musculo-squelettique

Faiblesse musculaire CPK Élévation rhabdomyolyse.

Nerveux

Paresthésie Saisie de neuropathie périphérique.

Respiratoire

Des sons de souffle anormaux / respiration sifflants.

Peau

Alopecia Erythème multiforme Syndrome de Stevens-Johnson.

Interactions médicamenteuses for Combier

Zidovudine

Agents antagonistes avec zidovudine

L'utilisation concomitante de la zidovudine avec les médicaments suivantes doit être évitée car une relation antagoniste a été démontrée in vitro :

• Stavudine
• Doxorubicine
• Analogues nucléosidiques, par ex. ribavirine

Agents hématologiques / moelle osseuse suppressives / cytotoxiques

La co-administration avec les médicaments suivants peut augmenter la toxicité hématologique de la zidovudine:

• Gandiclovir
• Interféron alfa
• Ribavirine
• Autres agents suppressifs ou cytotoxiques de la moelle osseuse

Lamivudine

Sorbitol

La co-administration de doses uniques de lamivudine et de sorbitol a entraîné une réduction dépendante de la dose de sorbitol dans les expositions à la lamivudine. Lorsque cela est possible, évitez l'utilisation de sorbitol. Lorsque cela est possible, évitez l'utilisation de sorbitol. Lorsque cela est possible, évitez l'utilisation de médicaments contenant du sorbitol avec des médicaments contenant de la lamivudine [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour combier

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour combier

Toxicité hématologique / suppression de la moelle osseuse

Zidovudine a component of Combier has been associated with hematologic toxicity including neutropenia and anemia particularly in patients with advanced HIV-1 disease. Combier should be used with caution in patients who have bone marrow compromise evidenced by granulocyte count less than 1000 cells per mm ³ ou l'hémoglobine moins de 9,5 grammes par DL [voir Effets indésirables ].

Les numéros sanguins fréquents sont fortement recommandés chez les patients atteints de maladie avancée du VIH-1 qui sont traitées par combier. Des numéros sanguins périodiques sont recommandés pour d'autres patients infectés par le VIH-1. Si l'anémie ou la neutropénie développe une interruption de dosage peut être nécessaire.

Myopathie

Myopathie and myositis with pathological changes similar to that produced by HIV-1 disease have been associated with prolonged use of zidovudine and therefore may occur with therapy with Combier.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques, y compris la lamivudine et la zidovudine (composants du combier). La majorité de ces cas ont été chez les femmes. Le sexe et l'obésité des femmes peuvent être des facteurs de risque pour le développement de l'acidose lactique et de l'hépatomégalie sévère avec une stéatose chez les patients traités par analogues nucléosidiques antirétroviraux. Voir les informations de prescription complètes pour Epivir (lamivudine) et le rétrovir (zidovudine). Le traitement par le combier doit être suspendu chez tout patient qui développe des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée qui peut inclure l'hépatomégalie et la stéatose même en l'absence d'élévations de transaminase marquées.

Patients atteints de co-infection du virus de l'hépatite B

Exacerbations post-traitement de l'hépatite

Des preuves cliniques et de laboratoire d'exacerbations de l'hépatite se sont produites après l'arrêt de la lamivudine. Voir les informations de prescription complètes pour Epivir (lamivudine). Les patients doivent être étroitement surveillés avec le suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

Émergence de HBV résistant à la lamivudine

L'innocuité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été établies pour le traitement de l'hépatite B chronique chez des sujets à deux infectés par le VIH-1 et le VHB. L'émergence de variantes du virus de l'hépatite B associées à une résistance à la lamivudine a été signalée chez les sujets infectés par le VIH - qui ont reçu des schémas antirétroviraux contenant la lamivudine en présence d'une infection simultanée par le virus de l'hépatite B. Voir les informations de prescription complètes pour Epivir (lamivudine).

Utiliser avec des régimes à base d'interféron et de ribavirine

Les patients recevant de l'interféron alfa avec ou sans ribavirine et combier doivent être étroitement surveillés pour les toxicités associées au traitement, en particulier la neutropénie et l'anémie de décompensation hépatique. Voir les informations de prescription complètes pour Epivir (lamivudine) et le rétrovir (zidovudine). L'arrêt du combier doit être considéré comme médicalement approprié. La réduction de la dose ou l'arrêt de l'interféron alfa ribavirine ou les deux doit également être envisagée si l'aggravation des toxicités cliniques est observée, y compris la décompensation hépatique (par exemple, l'enfant-PUGH supérieur à 6) (voir les informations de prescription complètes pour l'interféron et la ribavirine).

L'exacerbation de l'anémie a été signalée chez les patients co-infectés par le VIH-1 / HCV recevant de la ribavirine et de la zidovudine. La co-administration de ribavirin et de combier n'est pas conseillé.

Pancréatite

Combier should be used with caution in patients with a history of pancreatitis or other significant risk factors for the development of pancreatitis. Treatment with Combier should be stopped immediately if clinical signs symptoms or laboratory abnormalities suggestive of pancreatitis occur [see Effets indésirables ].

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris le combier. Au cours de la phase initiale de la combinaison du traitement antirétroviral, les patients dont les systèmes immunitaires réagissent peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium infection cytomégalovirus Pneumocystis jirovecii pneumonie [PCP] ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation et un traitement plus approfondis.

Les troubles auto-immunes (tels que la polymyosite de la maladie de Graves et le syndrome de Guillain-Barré) se produiraient dans le cadre de la reconstitution immunitaire; Cependant, le délai de début est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Lipoatrophie

Le traitement avec la zidovudine A composant du combier a été associé à une perte de graisses sous-cutanées. L'incidence et la gravité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulative. Cette perte de graisse qui est la plus évidente dans les membres du visage et les fesses ne peut être que partiellement réversible et l'amélioration peut prendre des mois à des années après le passage à un régime non contenant non de la zidovudine. Les patients doivent être régulièrement évalués pour les signes de lipoatrophie pendant le traitement avec des produits contenant de la zidovudine et si le traitement réalisable doit être passé à un schéma alternatif en cas de soupçon de lipoatrophie.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogénicité

Lamivudine:

Les études de cancérogénicité à long terme avec la lamivudine chez la souris et les rats n'ont montré aucune preuve de potentiel cancérogène à des expositions jusqu'à 10 fois (souris) et 58 fois (rats) les expositions humaines à la dose recommandée de 300 mg.

Zidovudine:

Zidovudine was administered orally at 3 dosage levels to separate groups of mice and rats (60 females and 60 males in each group). Initial single daily doses were 30 60 and 120 mg per kg per day in mice and 80 220 and 600 mg per kg per day in rats. The doses in mice were reduced to 20 30 and 40 mg per kg per day after Day 90 because of treatment-related anemia whereas in rats only the high dose was reduced to 450 mg per kg per day on Day 91 and then to 300 mg per kg per day on Day 279.

À quoi sert le vaccin Gardasil pour

Chez les souris 7, les néoplasmes vaginaux apparentés en retard (après 19 mois) (5 carcinomes épidermoïdes non métastasés 1 papillome de cellules squameux et 1 polype squameux) se sont produits chez les animaux étant donné la dose la plus élevée. Un papillome épidermoïde tardif apparente s'est produit dans le vagin d'un animal à dose intermédiaire. Aucune tumeure vaginale n'a été trouvée à la dose la plus faible.

Chez le rat 2, les carcinomes épidermoïdes vaginaux non métastasants (après 20 mois) non métastasants se sont produits chez les animaux étant donné la dose la plus élevée. Aucune tumeure vaginale ne s'est produite à la dose faible ou moyenne chez le rat. Aucune autre tumeure liée au médicament n'a été observée dans l'une ou l'autre du sexe des deux espèces.

Aux doses qui ont produit des tumeurs chez la souris et les rats, l'exposition estimée au médicament (telle que mesurée par l'AUC) était environ 3 fois (souris) et 24 fois (rat) l'exposition humaine estimée à la dose thérapeutique recommandée de 100 mg toutes les 4 heures.

On ne sait pas à quel point les résultats des études de cancérogénicité des rongeurs peuvent être prédictifs pour l'homme.

Mutagénicité

Lamivudine:

Lamivudine was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay and clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Lamivudine was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro Essai de transformation cellulaire dans un test de micronucléus de rat dans un essai cytogénétique de la moelle osseuse de rat et dans un essai pour la synthèse d'ADN imprévue dans le foie de rat.

Zidovudine:

Zidovudine was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay positive in an in vitro Dosage de transformation cellulaire clastogène dans un test cytogénétique utilisant des lymphocytes humains cultivés et positifs dans les tests de micronucléus de souris et de rat après des doses répétées. Il était négatif dans une étude cytogénétique chez le rat étant donné une seule dose.

Altération de la fertilité

Lamivudine:

Lamivudine did not affect male or female fertility in rats at doses up to 4000 mg per kg per day associated with concentrations approximately 42 times (male) or 63 times (female) higher than the concentrations (Cmax) in humans at the dose of 300 mg.

Zidovudine:

Zidovudine administered to male and female rats at doses up to 450 mg per kg per day which is 7 times the recommended adult dose (300 mg twice daily) based on body surface area had no effect on fertility based on conception rates.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées au combier pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données disponibles de l'APR ne montrent aucune différence dans le risque global de malformations congénitales pour la lamivudine ou la zidovudine par rapport au taux de fond pour les malformations congénitales de 2,7% dans la population de référence métropolitaine d'Atlanta Congénital Program (MACDP) (voir (voir Données ). L'APR utilise le MACDP comme population de référence américaine pour les malformations congénitales dans la population générale. Le MACDP évalue les femmes et les nourrissons à partir d'une zone géographique limitée et n'inclut pas les résultats pour les naissances qui se sont produites à moins de 20 semaines de gestation. Le taux de fausse couche n'est pas signalé dans l'APR. Le taux de fond estimé de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues dans la population générale américaine est de 15% à 20%. Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour la population indiquée est inconnue.

Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de lamivudine à des lapins enceintes pendant l'organogenèse a entraîné une embryoléthalité à l'exposition systémique (ASC) similaire à la dose clinique recommandée; Cependant, aucun effet de développement indésirable n'a été observé avec l'administration orale de lamivudine à des rats enceintes pendant l'organogenèse à des concentrations plasmatiques (CMAX) 35 fois la dose clinique recommandée. L'administration de zidovudine orale aux rats femelles avant l'accouplement et tout au long de la gestation a entraîné une embryotoxicité à des doses qui ont produit une exposition systémique (ASC) environ 33 fois plus élevée que l'exposition à la dose clinique recommandée. Cependant, aucune embryotoxicité n'a été observée après l'administration orale de zidovudine à des rats enceintes pendant l'organogenèse à des doses qui ont produit une exposition systémique (ASC) environ 117 fois plus élevée que les expositions à la dose clinique recommandée. L'administration de zidovudine orale aux lapins enceintes pendant l'organogenèse a entraîné une embryotoxicité à des doses qui ont produit une exposition systémique (ASC) environ 108 fois plus élevée que l'exposition à la dose clinique recommandée. Cependant, aucune embryotoxicité n'a été observée à des doses qui ont produit une exposition systémique (ASC) environ 23 fois plus élevée que les expositions à la dose clinique recommandée (voir Données ).

Données

Données humaines

Lamivudine: Sur la base de rapports potentiels à l'APR de plus de 11 000 expositions à la lamivudine pendant la grossesse, ce qui a entraîné des naissances vivantes (dont plus de 4500 exposées au cours du premier trimestre), il n'y avait pas de différence entre le risque global de malformations congénitales pour la lamivudine par rapport au taux de fond de base de 2,7% dans une population de référence américaine du MACDP. La prévalence des malformations congénitales dans les naissances vivantes était de 3,1% (IC à 95%: 2,6% à 3,6%) après une exposition au premier trimestre aux régimes contenant de la lamivudine et 2,8% (IC à 95%: 2,5% à 3,3%) après l'exposition au deuxième trimestre du deuxième trimestre à des régimes contenant de la lamivudine.

Lamivudine pharmacokinetics were studied in pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. The trial assessed pharmacokinetics in 16 women at 36 weeks’ gestation using 150 mg lamivudine twice daily with zidovudine 10 women at 38 weeks’ gestation using 150 mg lamivudine twice daily with zidovudine and 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 300 mg twice daily without other antiretrovirals. These trials were not designed or powered to provide efficacy information. Lamivudine concentrations were generally similar in maternal neonatal and umbilical cord serum samples. In a subset of subjects amniotic fluid specimens were collected following natural rupture of membranes and confirmed that lamivudine crosses the placenta in humans. Based on limited data at delivery median (range) amniotic fluid concentrations of lamivudine were 3.9 (1.2 to 12.8)–fold greater compared with paired maternal serum concentration (n = 8).

Zidovudine: Sur la base de rapports potentiels à l'APR de plus de 13 000 expositions à la zidovudine pendant la grossesse, ce qui a entraîné des naissances vivantes (dont plus de 4000 exposées au cours du premier trimestre), il n'y avait pas de différence entre le risque global de malformations congénitales pour la zidovudine par rapport au taux de maltraitance de base de 2,7% dans une population de référence américaine du MACDP. La prévalence des malformations congénitales dans les naissances vivantes était de 3,2% (IC à 95%: 2,7% à 3,8%) après une exposition au premier trimestre aux régimes contenant de la zidovudine et à 2,8% (IC à 95%: 2,5% à 3,2%) après une exposition au deuxième trimestre du deuxième trimestre à des régimes contenant de la zidovidine.

Un essai randomisé à double aveugle contrôlé par placebo a été mené chez les femmes enceintes infectées par le VIH - 1 pour déterminer l'utilité de la zidovudine pour la prévention de la transmission du VIH-1-fœtale maternelle. Le traitement à la zidovudine pendant la grossesse a réduit le taux de transmission du VIH-1 fœtale maternelle de 24,9% pour les nourrissons nés de mères traitées par placebo à 7,8% pour les nourrissons nés de mères traitées par zidovudine. Il n'y avait aucune différence dans les événements indésirables liés à la grossesse entre les groupes de traitement. Sur les 363 nouveau-nés qui ont été évalués des anomalies congénitales se sont produites avec une fréquence similaire entre des nouveau-nés nés de mères qui ont reçu de la zidovudine et des nouveau-nés nés de mères qui ont reçu un placebo. Les anomalies observées comprenaient des problèmes d'embryogenèse (avant 14 semaines) ou ont été reconnus en échographie avant ou immédiatement après le début du médicament à l'essai [voir Études cliniques ].

Zidovudine has been shown to cross the placenta and concentrations in neonatal plasma at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery [see Pharmacologie clinique ].

Données sur les animaux

Lamivudine: Lamivudine was administered orally to pregnant rats (at 90 600 and 4000 mg per kg per day) and rabbits (at 90 300 and 1000 mg per kg per day and at 15 40 and 90 mg per kg per day) during organogenesis (on gestation Days 7 through 16 [rat] and 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats and rabbits at doses producing plasma concentrations (Cmax) approximately 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at system exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (Cmax) 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre-and postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 and 4000 mg per kg per day (from prior to mating through postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility and reproductive performance was not affected by maternal administration of lamivudine.

Zidovudine: Une étude chez les rats enceintes (à 50 150 ou 450 mg par kg par jour à partir de 26 jours avant l'accouplement par la gestation au jour postnatal 21) a montré une augmentation des résorption fœtale à des doses qui ont produit des expositions systémiques (AUC) environ 33 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine quotidienne recommandée (300 mg deux fois par jour). Cependant, dans une étude orale de développement embryon-foetal chez le rat (à 125 250 ou 500 mg par kg par jour les jours 6 à 15), aucune résorption fœtale n'a été observée à des doses qui produisaient une exposition systémique (ASC) environ 117 fois plus élevée que les expositions à la dose humaine quotidienne recommandée. Une étude de développement embryon-foetal oral chez les lapins (à 75 150 ou 500 mg par kg par jour les jours de gestation 6 à 18) a montré une augmentation des résorption fœtale à la dose systémique de 500 mg par kg par jour qui a produit des expositions systémiques (AUC) environ 108 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine quotidienne recommandée; Cependant, aucune résorption fœtale n'a été notée à des doses allant jusqu'à 150 mg par kg par jour qui ont produit une exposition systémique (ASC) environ 23 fois plus élevée que les expositions à la dose humaine quotidienne recommandée. Ces études de développement oral embryon-foetal chez le rat et le lapin n'ont révélé aucune preuve de malformations fœtales avec de la zidovudine. Dans une autre étude de toxicité de développement, les rats enceintes (dosés à 3000 mg par kg par jour des jours 6 à 15 de gestation) ont montré une toxicité maternelle marquée et une incidence accrue de malformations fœtales à des expositions supérieures à 300 fois la dose quotidienne recommandée sur la base de l'AUC. Cependant, il n'y avait aucun signe de malformations fœtales à des doses allant jusqu'à 600 mg par kg par jour.

Lactation

Résumé des risques

Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que les mères infectées par le VIH-1 aux États-Unis n'allaient pas leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale de l'infection par le VIH-1. La lamivudine et la zidovudine sont présentes dans le lait maternel. Il n'y a aucune information sur les effets de la lamivudine ou de la zidovudine sur le nourrisson allaité ou les effets des médicaments sur la production de lait. En raison du potentiel de (1) de la transmission du VIH-1 (chez les nourrissons séropositifs) (2) développant une résistance virale (chez les nourrissons séropositifs) et (3) les effets indésirables chez un nourrisson allaité demande aux mères de ne pas allaiter si elles reçoivent un combier.

Usage pédiatrique

Combier is not recommended for use in pediatric patients who weigh less than 30 kg because it is a fixed-dose combination tablet that cannot be adjusted for this patient population [see Posologie et administration ].

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de combier n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. En général, il faut faire preuve de prudence dans l'administration de combier chez les patients âgés reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament [voir Pharmacologie clinique ].

Patients atteints de fonction rénale altérée

Combier is not recommended for patients with creatinine clearance less than 50 mL per min because Combier is a fixed-dose combination and the dosage of the individual components cannot be adjusted. If a dose reduction of the lamivudine or zidovudine components of Combier is required for patients with renal impairment then the individual components should be used [see Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Patients atteints de fonction hépatique altérée

Combier is a fixed-dose combination and the dosage of the individual components cannot be adjusted. Zidovudine is primarily eliminated by hepatic metabolism and zidovudine concentrations are increased in patients with impaired hepatic function which may increase the risk of hematologic toxicity. Frequent monitoring of hematologic toxicities is advised.

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Informations sur la surdose pour combier

Il n'y a pas de traitement spécifique connu pour une surdose avec le combier. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé et le traitement de soutien standard appliqué au besoin.

Lamivudine

Étant donné qu'une quantité négligeable de lamivudine a été éliminée via une hémodialyse (4 heures) hémodialyse continue de dialyse péritonéale et de dialyse péritonéale automatisée, il n'est pas connu si l'hémodialyse continue offrirait un bénéfice clinique dans un événement de surdose de lamivudine.

Zidovudine

Des surdoses aiguës de zidovudine ont été signalées chez les patients pédiatriques et les adultes. Ceux-ci impliquaient des expositions jusqu'à 50 grammes. Aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié après un surdosage aigu avec de la zidovudine en dehors de ceux énumérés comme des événements indésirables tels que les vomissements de maux de tête de fatigue et des rapports occasionnels de troubles hématologiques. Les patients ont récupéré sans séquelles permanentes. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent avoir un effet négligeable sur l'élimination de la zidovudine tandis que l'élimination de son métabolite primaire 3'-azido-3'-deoxy-5'-o-β-d-glucopyranuronosylthymidine (GZDV) est améliorée.

Contre-indications pour combier

Combier is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to lamivudine or zidovudine.

Pharmacologie clinique for Combier

Mécanisme d'action

Combier is an antiretroviral agent [see Microbiologie ].

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique In Adultes

Un comprimé de combier était bioéquivalent à 1 comprimé Epivir (150 mg) plus 1 comprimé de rétrovir (300 mg) après l'administration à dose unique à des sujets sains à jeun (n = 24).

Lamivudine

Après l'administration orale, la lamivudine est rapidement absorbée et largement distribuée. La liaison à la protéine plasmatique est faible. Environ 70% d'une dose intraveineuse de lamivudine est récupérée comme un médicament inchangé dans l'urine. Le métabolisme de la lamivudine est une voie d'élimination mineure (environ 5% d'une dose orale après 12 heures). Chez l'homme, le seul métabolite connu est le métabolite trans-sulfoxyde (environ 5% d'une dose orale après 12 heures).

Zidovudine

Après l'administration orale, la zidovudine est rapidement absorbée et largement distribuée. La liaison à la protéine plasmatique est faible. La zidovudine est éliminée principalement par le métabolisme hépatique. Le métabolite majeur de la zidovudine est le GZDV. La zone GZDV sous la courbe (AUC) est environ 3 fois supérieure à la zidovudine AUC. La récupération urinaire de la zidovudine et du GZDV représente respectivement 14% et 74% de la dose suivant l'administration orale. Un deuxième métabolite 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT) a été identifié dans le plasma. L'AMT AUC était un cinquième de l'ASC zidovudine.

Chez l'homme, la lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisées par les enzymes du cytochrome P450.

Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine chez les sujets à jeun sont résumées dans le tableau 3.

Tableau 3. Paramètres pharmacocinétiques ^a pour la lamivudine et la zidovudine chez les adultes

Effet de la nourriture sur l'absorption du combier

Combier may be administered with or without food. The lamivudine and zidovudine AUC following administration of Combier with food was similar when compared with fasting healthy subjects (n = 24).

Populations spécifiques

Patients souffrant de troubles rénaux

Combier

L'effet de la déficience rénale sur la combinaison de la lamivudine et de la zidovudine n'a pas été évalué (voir les États-Unis prescrivant les informations pour les composantes individuelles de la lamivudine et de la zidovudine).

Patients souffrant de déficience hépatique

Combier

L'effet de la déficience hépatique sur la combinaison de la lamivudine et de la zidovudine n'a pas été évalué (voir les États-Unis prescrivant les informations pour les composantes individuelles de la lamivudine et de la zidovudine).

Femmes enceintes

Lamivudine:

Lamivudine pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Lamivudine pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults and in postpartum women. Lamivudine concentrations were generally similar in maternal neonatal and umbilical cord serum samples.

Zidovudine:

Zidovudine pharmacokinetics have been studied in a Phase 1 trial of 8 women during the last trimester of pregnancy. Zidovudine pharmacokinetics were similar to those of non-pregnant adults. Consistent with passive transmission of the drug across the placenta zidovudine concentrations in neonatal plasma at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery.

Bien que les données soient une thérapie de maintenance à la méthadone limitée chez 5 femmes enceintes ne semblaient pas modifier la pharmacocinétique zidovudine.

Patients gériatriques

La pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine n'a pas été étudiée chez des sujets de plus de 65 ans.

Patients masculins et féminins

Il n'y a pas de différences de genre significatives ou cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique des composants individuels (lamivudine ou zidovudine) sur la base des informations disponibles qui ont été analysées pour chacun des composants individuels.

Groupes raciaux

Lamivudine:

Il n'y a pas de différences raciales significatives ou cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique de la lamivudine basée sur les informations disponibles qui ont été analysées pour la composante de lamivudine individuelle.

Zidovudine:

La pharmacocinétique de la zidovudine par rapport à la race n'a pas été déterminée.

Études d'interaction médicamenteuse

Aucun essai d'interaction médicamenteuse n'a été mené à l'aide de comprimés de combier.

Lamivudine And Zidovudine

Aucune altération cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la lamivudine ou de la zidovudine n'a été observée chez 12 sujets adultes infectés par le VIH-1 asymptomatique, compte tenu d'une seule dose de zidovudine (200 mg) en combinaison avec de multiples doses de lamivudine (300 mg toutes les 12 heures).

Interféron alfa

Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique significative entre la lamivudine et l'interféron alfa dans un essai de 19 sujets masculins en bonne santé.

Ribavirine

In vitro Les données indiquent que la ribavirine réduit la phosphorylation de la lamivudine stavudine et de la zidovudine. Cependant, aucune interaction pharmacocinétique (par exemple plasma ou les concentrations de métabolites actifs intracellulaires) ou la suppression pharmacodynamique (par exemple, la suppression virologique du VIH-1 / HCV) n'a été observée lorsque la ribavirine et la lamividine (n = 18) Stavudine (n = 10) ou le zidonovudine (n = 6) ont été coadmintide en tant que partie à plusieurs reprises (n = zidovudine (n = 6) ont été coadministes en tant que partie à plusieurs reprises (n = zidovudine (n = 6) ont été coadministes en tant que COADMINICE (n = 10) ou au zidovudine (n = 6) ont été coadministes en tant que partie à plusieurs reprises en A ou en zidovudine (n = 6). aux sujets co-infectés du VIH-1 / HCV.

Sorbitol (Excipient)

Lamivudine and sorbitol solutions were coadministered to 16 healthy adult subjects in an open-label randomized-sequence 4-period crossover trial. Each subject received a single 300-mg dose of lamivudine oral solution alone or coadministered with a single dose of 3.2 grams 10.2 grams or 13.4 grams of sorbitol in solution. Coadministration of lamivudine with sorbitol resulted in dose-dependent decreases of 20% 39% and 44% in the AUC(0-24); 14% 32% and 36% in the AUC(∞); and 28% 52% and 55% in the Cmax: of lamivudine respectively.

Le tableau 4 présente des informations sur l'interaction médicamenteuse pour les composantes individuelles de la combvirante.

Tableau 4. Effet des médicaments co-administrés sur la lamivudine et la zidovudine Auc ^a

Microbiologie

Mécanisme d'action

Lamivudine

Lamivudine is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Zidovudine

Zidovudine is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly zidovudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite zidovudine triphosphate (ZDV-TP). The principal mode of action of ZDV-TP is inhibition of RT via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Activité antivirale

Lamivudine plus Zidovudine:

Dans les cellules MT-4 infectées par le VIH-1, la lamivudine en combinaison avec la zidovudine à divers rapports n'était pas antagoniste.

Lamivudine:

L'activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée dans un certain nombre de lignées cellulaires, notamment des monocytes et des lymphocytes sanguins périphériques humains frais (PBMC) en utilisant des tests de sensibilité standard. CE ₅₀ Les valeurs étaient dans la plage de 0,003 à 15 microm (1 microm = 0,23 mcg par ml). La CE médiane ₅₀ Les valeurs de la lamivudine étaient de 60 nm (plage: 20 à 70 nm) 35 nm (plage: 30 à 40 nm) 30 nm (plage: 20 à 90 nm) 20 nm (plage: 20 à 40 nm) 30 nm (plage: 1 à 60 nm) 30 nm (plage: 20 à 70 nm) 30 nm (plage: 3 à 70 nm) et 30 nm (plage: 20 nm) et les virus du groupe O (n = 3 sauf n = 2 pour le clade b) respectivement. La CE ₅₀ Les valeurs contre les isolats du VIH-2 (n = 4) variaient de 0,003 à 0,120 microm dans les PBMC. La ribavirine (50 microm) utilisée dans le traitement de l'infection chronique du VHC a diminué l'activité anti-HIV-1 de la lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.

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Zidovudine

L'activité antivirale de la zidovudine contre le VIH-1 a été évaluée dans un certain nombre de lignées cellulaires, notamment des monocytes et des lymphocytes sanguins périphériques humains frais. La CE ₅₀ et EC ₉₀ Les valeurs de la zidovudine étaient de 0,01 à 0,49 microm (1 microm = 0,27 mcg par ml) et 0,1 à 9 microm respectivement. Le VIH-1 de sujets naïfs de thérapie sans substitutions d'acides aminés associées à la résistance a donné une CE médiane ₅₀ Valeurs de 0,011 microm (plage: 0,005 à 0,110 microm) à partir de Virco (n = 92 échantillons de base) et 0,0017 microm (plage: 0,006 à 0,0340 microm) à partir de biosciences de monogramme (n = 135 échantillons de base). La CE ₅₀ Les valeurs de zidovudine contre différents clades VIH-1 (A-G) variaient de 0,00018 à 0,02 microm et contre les isolats du VIH-2 de 0,00049 à 0,004 microm. La ribavirine s'est avérée inhiber la phosphorylation de la zidovudine dans la culture cellulaire.

Ni la lamivudine ni la zidovudine n'étaient antagonistes des agents anti-VIH testés, à l'exception de la stavudine où une relation antagoniste avec la zidovudine n'a été démontrée dans la culture cellulaire. Voir les informations de prescription complètes pour Epivir (lamivudine) et le rétrovir (zidovudine).

Résistance

Chez les sujets recevant une monothérapie de lamivudine ou une thérapie combinée avec la lamivudine plus la zidovudine, les isolats du VIH-1 de la plupart des sujets sont devenus phénotypiquement et génotypiquement résistants à la lamivudine dans les 12 semaines.

Les souches de VIH-1 résistantes à la lamivudine et à la zidovudine ont été isolées de sujets après un traitement prolongé de lamivudine / zidovudine. La double résistance a nécessité la présence de multiples substitutions d'acides aminés dont la plus essentielle peut être G333E. L'incidence de la double résistance et la durée de la thérapie combinée requises avant la double résistance sont inconnues.

Lamivudine

Lamivudine-resistant isolates of HIV-1 have been selected in cell culture and have also been recovered from subjects treated with lamivudine or lamivudine plus zidovudine. Genotypic analysis of isolates selected in cell culture and recovered from lamivudine-treated subjects showed that the resistance was due to a specific amino acid substitution in the HIV-1 reverse transcriptase at codon 184 changing the methionine to either valine or isoleucine (M184V/I).

Zidovudine:

Les isolats du VIH-1 avec une sensibilité réduite à la zidovudine ont été sélectionnés dans la culture cellulaire et ont également été récupérés sur des sujets traités par zidovudine. Les analyses génotypiques des isolats sélectionnés dans la culture cellulaire et récupérés à partir de sujets traités à la zidovudine ont montré des substitutions de mutation analogique (TAM) dans le VIH-1 RT (M41L D67N K70R L210W T215Y ou F et K219E / R / H / Q / N) qui conférent une résistance zidovudine. En général, des niveaux de résistance plus élevés étaient associés à un plus grand nombre de substitutions.

Chez certains sujets hébergeant le virus résistant à la zidovudine au départ, la sensibilité phénotypique à la zidovudine a été restaurée par 12 semaines de traitement avec la lamivudine et la zidovudine.

Résistance croisée

Une résistance croisée a été observée parmi les NRTI. La résistance croisée entre la lamivudine et la zidovudine n'a pas été signalée. Chez certains sujets traités avec la lamivudine seul ou en combinaison avec des isolats de zidovudine, ont émergé par une substitution au codon 184 qui confère une résistance à la lamivudine.

Les substitutions TAM sont sélectionnées par la zidovudine et conférent une résistance croisée à l'abacavir didanosine stavudine et au ténofovir.

Études cliniques

Un comprimé de combier donné deux fois par jour est un régime alternatif aux comprimés Epivir 150 mg deux fois par jour plus le rétrovir 600 mg par jour en doses divisées.

Adultes

L'essai NUCB3007 (CAESAR) a été mené à l'aide de comprimés EpiVir 150 mg (150 mg deux fois par jour) et de capsules de 100 mg de rétrovir (2 x 100 mg 3 fois par jour). Le César était un essai multicentrique contrôlé par placebo comparant la thérapie actuelle continue (zidovudine seule [62% des sujets] ou la zidovudine avec la didanosine ou la zalcitabine [38% des sujets]) à l'ajout d'Epivir ou d'épivir plus un inhibiteur de transcriptase inverse non nucléoside Randmized 1: 2. Un total de 1816 adultes infectés par le VIH-1 avec 25 à 250 (médian 122) cellules CD4 par mm ³ Au départ, l'âge médian était de 36 ans, 87% étaient des hommes 84% ​​étaient expérimentés par des nucléosides et 16% naïfs de thérapie. La durée médiane du procès était de 12 mois. Les résultats sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5. Nombre de sujets (%) avec au moins 1 événement ou décès par maladie du VIH-1

Prévention de la transmission du VIH-1-Fetal maternelle

L'utilité de la zidovudine seule pour la prévention de la transmission du VIH-1-fœtale maternelle a été démontrée dans un essai randomisé contrôlé par placebo en double aveugle mené chez des femmes enceintes infectées par le VIH-1 avec des dénombrements de cellules CD4 de 200 à 1818 cellules par mm ³ (médiane dans le groupe traité: 560 cellules par mm ³ ) qui avait peu ou pas d'exposition antérieure à la zidovudine. La zidovudine orale a été initiée entre 14 et 34 semaines de gestation (médiane 11 semaines de thérapie) suivie de l'administration IV de zidovudine pendant le travail et l'accouchement. Après les nouveau-nés de naissance a reçu du sirop de zidovudine oral pendant 6 semaines. L'essai a montré une différence statistiquement significative dans l'incidence de l'infection par le VIH-1 chez les nouveau-nés (basé sur la culture virale du sang périphérique) entre le groupe recevant de la zidovudine et le groupe recevant un placebo. Sur 363 nouveau-nés évalués dans l'essai, le risque estimé d'infection par le VIH-1 était de 7,8% dans le groupe recevant de la zidovudine et de 24,9% dans le groupe placebo une réduction relative du risque de transmission de 68,7%. La zidovudine a été bien tolérée par les mères et les nourrissons. Il n'y avait aucune différence dans les événements indésirables liés à la grossesse entre les groupes de traitement.

Informations sur les patients pour combier

Neutropénie et anémie

Informer les patients que les toxicités importantes associées à la zidovudine sont la neutropénie et / ou l'anémie. Informez-les de l'extrême importance de faire suivre leur nombre de sang Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Myopathie

Informer les patients que la myopathie et la myosite ayant des changements pathologiques similaires à celles produites par la maladie du VIH-1 ont été associées à une utilisation prolongée de zidovudine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Acidose lactique / hépatomégalie avec stéatose

Informer les patients que l'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec stéatose ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques et d'autres antirétroviraux. Conseiller aux patients d'arrêter de prendre un combier s'ils développent des symptômes cliniques suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Patients atteints de co-infection de l'hépatite B ou C

Conseiller les patients co-infectés avec le VIH-1 et le VHB qui l'aggravation des maladies hépatiques s'est produite dans certains cas lorsque le traitement par la lamivudine a été interrompu. Conseiller aux patients de discuter de tout changement de régime avec leur fournisseur de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Informer les patients atteints de co-infection VIH-1 / HCV que la décompensation hépatique (certains mortelles) s'est produite chez les patients co-infectés par le VIH-1 / HCV recevant une combinaison antirétrovirale combinée pour le VIH-1 et l'interféron alfa avec ou sans ribavirine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses

Conseillez les patients que d'autres médicaments peuvent interagir avec le combier et certains médicaments, notamment l'interféron alfa et la ribavirine de ganciclovir, peut exacerber la toxicité de la zidovudine un composant de combier [voir Interactions médicamenteuses ].

Syndrome de reconstitution immunitaire

Conseiller aux patients d'informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé de tout signe et symptôme d'infection, car l'inflammation de l'infection précédente peut se produire peu de temps après la combinaison du traitement antirétroviral, y compris lorsque la combier est démarrée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Lipoatrophie

Conseiller les patients selon lesquels une perte de graisses sous-cutanées peut se produire chez les patients recevant du combier et qu'ils seront régulièrement évalués pendant le traitement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Grossesse Registry

Conseiller les patients qu'il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à la combier pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Instruire les femmes infectées par le VIH-1 à ne pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dose manquée

Instruisez les patients que s'ils manquent une dose de combier pour le prendre dès qu'ils se souviennent. Conseiller aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose ou de prendre plus que la dose prescrite [voir Posologie et administration ].

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