Fexinidazole

Description de la fexinidazole

Les comprimés de fexinidazole contiennent du fexinidazole un médicament antimicrobien nitroimidazole à usage oral.

Le nom chimique de la féxinidazole est 1-méthyl-2 - {[4- (méthylthio) phénoxy] méthyl} -5-nitro1h-imidazole.

Sa formule moléculaire est C ₁₂ H ₁₃ N ₃ O ₃ S et le poids moléculaire est de 279,3 g / mol. La formule structurelle est:

Fexinidazole est une poudre jaune. Il est pratiquement insoluble dans l'eau avec parcimonie soluble dans l'acétone et l'acétonitrile très légèrement soluble dans l'éthanol et légèrement soluble dans le méthanol.

Les comprimés de fexinidazole 600 mg contiennent l'ingrédient actif fexinidazole et les ingrédients inactifs suivants: croscarmellose sodium lactose monohydrate de magnésium stéarate microcristallin de cellulose povidone et lauryl sulfate de sodium.

Utilisations pour la fexinidazole

Les comprimés de féxinidazole sont indiqués pour le traitement à la fois de la trypanosomiase africaine humaine (hémolymphatique) et au deuxième étage (méningoencéphalitique) en raison de Trypanosoma brucei gambiese chez les patients 6 ans et plus âgée et pesant au moins 20 kg.

Limitations d'utilisation

En raison de la diminution de l'efficacité observée chez les patients atteints d'un chapeau sévère de deuxième étape (le nombre de globules blancs du liquide céphalée (CSF-WBC)> 100 cellules / μl) en raison de la maladie de T. brucei gambiense Avertissements et précautions ].

Dosage pour la fexinidazole

Instructions d'administration importantes

• Les patients doivent être suivis de près par leur fournisseur de soins de santé pendant le traitement avec des comprimés de fexinidazole.
• Les comprimés de fexinidazole doivent être administrés avec de la nourriture [voir Posologie et administration ].
• Évitez la consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement avec des comprimés de fexinidazole et pendant au moins 48 heures après avoir terminé la thérapie [voir Avertissements et précautions ].
• Si un premier événement de vomissements se produit après avoir reçu des comprimés de fexinidazole, ne redémarrez pas. Administrer la prochaine dose le lendemain en utilisant le calendrier de traitement recommandé [voir Effets indésirables ].
• Si une dose prévue est manquée (non prise le jour assigné), le dosage normal devrait reprendre le lendemain jusqu'à ce que le cours complet (10 jours) de traitement soit terminé. Les conséquences cliniques de multiples doses manquées de comprimés de fexinidazole ne sont pas connues.

Dosage recommandé

Administrer des comprimés de fexinidazole oralement une fois par jour pendant un total de 10 jours (dose de chargement plus dose d'entretien) avec de la nourriture chaque jour à peu près à la même époque de la journée. Ne cassez pas et n'écrasez pas les comprimés de fexinidazole.

La dose recommandée de comprimés de fexinidazole pour les patients de 6 ans et plus est selon le poids corporel comme décrit dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1: Dosage recommandé de comprimés de fexinidazole chez les patients de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés: 600 mg de féxinidazole par comprimé sous forme de comprimés de biconvex rond-jaune pâle dégivré avec 4512 d'un côté.

Stockage et manipulation

Les comprimés de fexinidazole 600 mg sont des comprimés de biconvex rond-jaune pâle débossés avec 4512 d'un côté.

Fexinidazole 600 mg Les tablettes sont fournies comme:

NDC 0024-4512-24 Pack de cloques résistantes à l'enfant de 24 comprimés (pack de dose de 10 jours) pour les adultes et les patients pédiatriques pesant 35 kg ou plus.

NDC 0024-4512-14 Pack de cloques résistantes à l'enfant de 14 comprimés (pack de dose de 10 jours) pour les patients pédiatriques de plus de 6 ans pesant 20 kg à moins de 35 kg.

Conserver en dessous de 30 ° C (86 ° F). Conservez dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière et de l'humidité.

Fabriqué pour: Drugs for Neglected Diseases Initiative 15 Chemin Camille-Vidart 1202 Genève Suisse. Distribué par: Sanofi-aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 Une société Sanofi © 2021 Sanofi-aventis U.S. LLC. Révisé: juil 2021

Effets secondaires for Fexinidazole

Les effets indésirables graves et autrement importants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

Quel est un autre nom pour la loratadine

• Diminution de l'efficacité de la trypanosomiase africaine humaine sévère causée par Trypanosoma brucei gambiense [voir Avertissements et précautions ]
• Prolongation d'intervalle QT [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions indésirables neuropsychiatriques [voir Avertissements et précautions ]
• Neutropénie [voir Avertissements et précautions ]
• Potentiel d'hépatotoxicité [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les comprimés de féxinidazole ont été évalués pour le traitement du HAT en raison de T. brucei gambiense dans trois essais cliniques dont l'un était comparatif et deux étaient non compartifs. L'essai 1 a comparé la sécurité des comprimés de fexinidazole à la thérapie de combinaison de nifurtimox-eflornithine (NECT) dans un chapeau méningoencéphalitique au deuxième stade (n = 394). L'essai 2 a inscrit des patients atteints de chapeau hémolymphatique et précoce du stade 1 (n = 230) et l'essai 3 a évalué la sécurité de la féxinidazole chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans ou plus avec un chapeau de stade (n = 125).

Les trois essais ont été principalement menés en République démocratique du Congo (RDC) et un total de 749 patients ont reçu au moins une dose de médicaments à l'étude. Les patients variaient de 6 à 73 ans et 11 avaient plus de 65 ans. Les essais 1 et 3 ont inscrit plus d'hommes que les femmes (61% et 54% étaient respectivement des hommes) tandis que la distribution des sexes était également équilibrée dans l'essai 2. L'IMC moyen variait de 16,1 à 19,3 kg / m² à travers les essais, ce qui était cohérent avec l'état nutritionnel de la population de l'étude. Les patients atteints d'AST / ALT> 2 fois la limite supérieure de la bilirubine normale ou totale> 1,5 La limite supérieure de la normale a été exclue des essais.

L'essai 1 comprenait 264 patients dans le bras de traitement de la fexinidazole et 130 patients dans le bras de traitement du NECT. Les patients ont été suivis jusqu'à 24 mois après l'achèvement du traitement.

Réactions indésirables courantes

Les réactions indésirables les plus courantes survenant chez des patients atteints de Fexinidazole dans l'essai 1 ont été réduites des maux de tête.

Des réactions indésirables sélectionnées survenant chez ≥ 2% des patients atteints de HAT de 15 ans et plus de comprimés de fexinidazole dans l'essai 1 sont fournis dans le tableau 2.

Tableau 2: Les réactions indésirables sélectionnées se produisant chez ≥ 2% des patients atteints de HAT 15 ans et plus réceptionnels recevant des comprimés de fexinidazole dans l'essai 1

Autres réactions indésirables avec des comprimés de fexinidazole se produisant dans l'essai 1

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez moins de 2% des patients âgés de 15 ans et plus avec un chapeau traité avec des comprimés de fexinidazole dans l'essai 1:

Troubles psychiatriques: Hallucinations Trouble psychotique Dépression Personnalité Changement d'idées suicidaires

Investigations en laboratoire: Élévations des transaminases hépatiques [voir Avertissements et précautions ] et surdosage (10)]

Le profil de sécurité des comprimés de fexinidazole dans les essais 2 et 3, y compris dans des sujets pédiatriques âgés de 6 à 15 ans, était similaire à celui de l'essai 1 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Réactions indésirables spécifiques

Vomissement

Dans les essais cliniques, l'incidence des vomissements dans les 30 minutes suivant l'administration des comprimés de fexinidazole était plus élevée chez les patients pédiatriques (20%) que chez les patients adultes (NULL,1%). Il y avait une tendance à une incidence accrue de vomissements pendant la phase de chargement. Généralement, les vomissements n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement.

Interactions médicamenteuses for Fexinidazole

Interactions pharmacodynamiques

Aux herbes et suppléments

Il existe un potentiel d'interactions pharmacodynamiques et / ou de toxicités entre la féxinidazole et les plantes à base de plantes et suppléments. Évitez l'utilisation concomitante des plantes à base de plantes et des suppléments pendant le traitement avec des comprimés de fexinidazole.

Médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT et / ou induire une bradycardie

La co-administration de comprimés de fexinidazole avec des médicaments connus pour bloquer les canaux de potassium (par exemple les antiarythmiques neuroleptiques fluoroquinolones imidazole et triazole antifongiques pentamidine) prolonge l'intervalle de QT (par ex. Anti-antimalarial phénothiazine antidépresse Les médicaments antibactériens en quinolone) et / ou induire une bradycardie (comme les β-bloquants) doivent être évités [voir Avertissements et précautions ].

Interactions pharmacocinétiques

Tableau 3: Effet de la féxinidazole sur d'autres médicaments

Tableau 4: Effet des autres médicaments sur la fexinidazole

Avertissements pour la fexinidazole

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour la fexinidazole

Diminution de l'efficacité de la trypanosomiase africaine humaine sévère causée par Trypanosoma brucei gambiense

Une efficacité diminuée a été observée chez les patients traités avec des comprimés de féxinidazole par rapport aux patients traités par la Nifurtimox-Eflornithine Combination Therapy (NECT) dans une étude ouverte comparative randomisée dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie grave au deuxième stade telles que définies par le liquide céphalo-rachidien Nombre de globules blancs (CSF-WBC)> 100 cellules / μl au départ [voir Études cliniques ]. The 18-month success rate in this subgroup of patients with severe second stage disease was 86.9% with Comprimés de fexinidazole compared to 98.7% with Nect with a difference of -11.8% 95% confidence interval (CI) (-18.3% -2.1%). All-cause mortality was higher in patients with severe disease treated with Comprimés de fexinidazole than in patients treated with Nect through 24 months (7/160 [4.4%] vs 0/78 [0%] treatment difference 4.4% 95% CI [-0.9% 8.9%]).

Les patients atteints d'un chapeau sévère de deuxième étape (CSF-WBC> 100 cellules / μl) en raison de la maladie de T. brucei gambiense ne doivent être traités qu'avec des comprimés de fexinidazole s'il n'y a pas d'autres options de traitement disponibles.

Prolongation d'intervalle QT

Comprimés de fexinidazole have been shown to prolong the QT interval in a concentration-dependent manner [see Pharmacologie clinique ]. Treatment with Comprimés de fexinidazole caused an average increase of 19 msec in the QTcF interval. In clinical trials in HAT patients three ( <1%) patients in the fexinidazole group had a QTcF value of> 500 ms contre aucune dans le groupe NifurtimOxeflonLornithine Combination Therapy (NECT).

Évitez l'utilisation de comprimés de fexinidazole chez les patients qui ont:

• Intervalle QTCF supérieur à 470 ms
• Une histoire de torsade de pointes congénital long syndrome des arythmies cardiaques non compensées insuffisance cardiaque Ou des antécédents familiaux de mort subite
• Hypokaliémie non corrigée

Évitez l'administration concomitante de comprimés de fexinidazole avec d'autres médicaments qui sont connus pour prolonger l'intervalle QT qui bloque les canaux de potassium cardiaques et / ou ceux qui induisent la bradycardie [voir Interactions médicamenteuses ].

Évitez l'administration concomitante de comprimés de fexinidazole avec des médicaments qui sont des inducteurs de CYP450 hépatique car ces médicaments peuvent augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de métabolites actifs de la fexinidazole: sulfoxyde de fexinidazole (M1) et fexinidazole sulfone (M2). Les concentrations plasmatiques de M2 ​​ont été associées à une augmentation des risques de prolongation de QT [voir les interactions médicamenteuses].

Si les patients doivent être traités avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle de QTCF ou pour induire une bradycardie, ne lancez pas la thérapie avec des comprimés de fexinidazole tant que ces médicaments ne sont pas éliminés du corps (permettez une période de lavage de 5 demi-vies pour d'autres médicaments) ou ne commencent pas de tels jours pour la fexinazole).

Réactions indésirables neuropsychiatriques

Les patients adultes traités avec des comprimés de fexinidazole ont signalé un pourcentage plus élevé de système nerveux central (SNC) et de réactions indésirables liées à la psychiatrique que celles traitées par une thérapie combinée de Nifurtimox Eflornithine (NECT) dans un essai clinique [voir Effets indésirables ]. Increased incidence in insomnia headache et tremblement was noted in the patients treated with Comprimés de fexinidazole compared to Nect. In the same trial adverse reactions representing mood changes et psychiatric disorders (such as agitation anxiety abnormal behavior depression cauchemars hallucination et personality change) were more common in the patients treated with Comprimés de fexinidazole compared to the Nect arm. Suicidal ideation has also been observed with Comprimés de fexinidazole [see Effets indésirables ]. Healthcare providers should inform patients et their caregivers of the risk for neuropsychiatric adverse reactions during treatment with Comprimés de fexinidazole. In patients with current or a history of psychiatric disorders or should such adverse reactions occur healthcare providers should consider alternative therapy or increased monitoring of the patient including hospitalization.

Neutropénie

Neutropénie ( Nombre de neutrophiles absolus Moins de 1000 cellules / mm³) ont été signalés chez des patients recevant des comprimés de fexinidazole [voir Effets indésirables ]. In Procès 1 the adverse reaction occurred in patients with a baseline Nombre de neutrophiles absolus of less than 5000 cells/mm³. Avoid concomitant use of drugs which may cause neutropenia et monitor leukocyte count periodically. Carefully monitor patients with neutropenia for fever or other symptoms or signs of infection et treat promptly if such symptoms or signs occur.

Potentiel d'hépatotoxicité

Des élévations des transaminases hépatiques se sont produites chez moins de 2% des patients recevant des comprimés de fexinidazole pour le traitement du chapeau [voir Effets indésirables et Sur-ladosage ]. Evaluate liver-related laboratory tests at the start [see Contre-indications ] et pendant le traitement avec des comprimés de fexinidazole. Surveillez les patients qui développent des tests de laboratoire anormaux liés au foie pendant le traitement avec des comprimés de fexinidazole.

Risque de réaction de type disulfiram due à une consommation concomitante avec l'alcool

Nitroimidazole-class drugs may cause a disulfiram-like reaction characterized by flushing rash weakness abdominal cramps nausea vomiting and headache in patients who concurrently consume alcohol. Advise patients to avoid consumption of alcohol during treatment with Fexinidazole Tablets and for at least 48 hours after completing therapy [see Posologie et administration ].

Risque de réactions psychotiques dues à une utilisation concomitante avec le disulfiram

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez les patients qui prenaient simultanément des médicaments contre le disulfiram et le nitroimidazole. Évitez l'utilisation de comprimés de fexinidazole chez les patients qui ont pris le disulfiram au cours des deux dernières semaines.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec du fexinidazole.

Cancérogénicité has been observed in mice et rats treated chronically with nitroimidazole-class drugs which are structurally similar to fexinidazole. It is unclear if the findings of tumors in lifetime rodent studies indicate a risk to patients taking a 10-day treatment of Comprimés de fexinidazole for HAT.

Mutagenèse

La fexinidazole et le métabolite M2 ont été mutagènes dans le test Ames. La féxinidazole était négative dans le test de micronucléus in vitro dans les lymphocytes de sang périphérique humain cultivés Le test de synthèse d'ADN (UDS) du foie du foie de rat et le test de micronucléus de souris in vivo.

Altération de la fertilité

Dans l'étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce, les rats masculins ont été traités pendant 28 jours avant le début de la cohabitation avec les femmes traitées et tout au long de la période de cohabitation jusqu'à sacrifice. Les rats femelles ont été traités pendant 14 jours avant le début de la cohabitation avec des mâles traités tout au long de la période de cohabitation jusqu'à ce que la copulation se produise et jusqu'à GD 7. Fexinidazole n'a montré aucun effet sur les paramètres de fertilité et aucune preuve de déficience des performances de reproduction jusqu'à la dose de 600 mg / kg / jour (estimé à environ 1,03 fois la clinique basée sur la comparaison AUC).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il y a des risques pour la mère et le fœtus associés à un chapeau non traité en raison de T. Brucei Gambieense Pendant la grossesse (voir Considérations cliniques ). Available data from clinical trials with fexinidazole use in pregnant women are insufficient to evaluate for a drug-associated risk of major délai de congédiements or miscarriage.

Il n'y a eu aucun effet sur le développement prénatal dans les études embryo-fœtales où les rats enceintes ont été administrés par la fexinidazole orale pendant l'organogenèse à une dose similaire à la dose clinique basée sur les comparaisons AUC. Des effets de la féxinidazole sur le développement embryon-foetal ont été observés chez le rat et chez le lapin à des doses nocives pour les barrages uniquement. L'exposition de la féxinidazole et de ses métabolites à ces doses toxiques maternelles chez le rat et les lapins était 2 fois et moins de 0,02 fois l'exposition clinique respectivement. Dans l'étude de développement prénatal et postnatal, l'administration de la fexinidazole orale à des rats enceintes pendant l'organogenèse et par la lactation a entraîné une baisse des poids corporels dans la progéniture de première génération à partir de barrages traités à environ 1,03 fois l'exposition clinique sur la base des comparaisons AUC.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses ont un risque de fond de délai de congédiement perte ou d'autres résultats négatifs. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Il y a des effets néfastes sur les résultats maternels et fœtaux associés

T. Brucei Gambieense pendant la grossesse. La progression de la maladie peut survenir pendant la grossesse. Les femmes enceintes doivent être traitées pour le chapeau en raison de T. Brucei Gambieense pendant la grossesse pour éviter la transmission verticale. Pour le moment du traitement pendant la grossesse, considérez les avantages des comprimés de fexinidazole à la mère et les risques potentiels pour le fœtus.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de toxicité embryo-fœtale, les rats enceintes ont été exposés du jour de la gestation (GD) 6 à GD 17. Il n'y a eu aucun effet sur le développement prénatal chez le rat jusqu'à la dose quotidienne de 200 mg / kg similaire à la dose clinique basée sur les comparaisons AUC.

La toxicité maternelle a été mise en évidence par le gain de poids corporel significativement réduit observé à 800 mg / kg. L'ossification retardée (métacarpales des sternèbres et les vertèbres caudales) et des poids fœtaux et placentaires réduits ont été observés en présence d'une toxicité maternelle.

Dans l'étude de développement des embryons-foetaux de lapin, les lapins enceintes ont été exposés de GD 6 à GD 20. La féxinidazole a entraîné une avortement en présence d'une toxicité maternelle (réduction de la consommation alimentaire et réduction du poids corporel) à des doses de 20 mg / kg / jour et au-dessus de moins de 0,02 fois les expositions cliniques basées sur des comparaisons pharmacocinétiques.

Dans l'étude de développement prénatal et postnatal, les rats femelles ont été exposés de GD 6 au jour de lactation 21. Des poids corporels inférieurs ont été signalés dans les chiots F1 à partir de barrages traités (environ 1,03 fois l'exposition clinique basée sur les comparaisons AUC) tout au long de la lactation. La maturité sexuelle a montré un retard minimal pour les hommes et les femmes. Le développement de l'après l'assèche pour le comportement et les performances de reproduction n'a indiqué aucun effet négatif tardif sur la progéniture. UN

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de féxinidazole dans le lait maternel ou l'effet sur la production de lait. Il n'y a aucun rapport d'effets indésirables à l'enfant allaité associé à l'exposition à la fexinidazole par lait maternel sur la base d'un nombre limité de cas signalés. La féxinidazole est présente dans le lait de rat (voir Données ). When a drug is present in animal milk it is likely that the drug will be present in human milk.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de comprimés de fexinidazole et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de la féxinidazole ou de l'état maternel sous-jacent.

Données

Chez les rats en lactation, il a été détecté une seule dose orale unique de 800 mg / kg de 14c-fexinidazole de fexinidazole et / ou de métabolites apparentés dans le lait.

Effets secondaires des médicaments HEP C

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des comprimés de fexinidazole pour le traitement du chapeau à la première étape (hémolymphatique) et au deuxième étage (méningoencéphalitique) dû au Trypanosoma brucei gambiense ont été établis chez des patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg. L'utilisation de comprimés de fexinidazole pour cette indication est étayée par des preuves d'un essai adéquat et bien contrôlé chez des adultes présentant des données de pharmacocinétique et de sécurité d'efficacité supplémentaires chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus [voir [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique UN Études cliniques ].

Les patients pédiatriques peuvent être plus sensibles aux vomissements. Le profil de sécurité des comprimés de fexinidazole chez les patients pédiatriques était généralement similaire à celui des patients adultes, à l'exception de vomissements plus fréquents dans les 2 heures suivant l'administration de comprimés de fexinidazole. Les vomissements n'ont pas entraîné l'arrêt permanent du traitement [voir Effets indésirables ].

L'innocuité et l'efficacité des comprimés de fexinidazole n'ont pas été établies chez des patients pédiatriques de moins de 6 ans et / ou moins de 20 kg en poids corporel.

Utilisation gériatrique

Sur les 619 sujets des trois essais cliniques traités avec des comprimés de fexinidazole pour le chapeau, il y avait 11 sujets âgés de 65 ans ou plus et aucun sujet supérieur à 75 ans. Il n'y avait pas un nombre insuffisant de sujets âgés pour détecter les différences de sécurité et / ou d'efficacité entre les patients âgés et les patients adultes plus jeunes.

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une déficience rénale légère à modérée avec des taux de filtration glomérulaire estimés (EGFR) de 30 ml / min / 1,73 m² à moins de ou égal à 89 ml / min / 1,73 m² [voir Pharmacologie clinique ]. The pharmacokinetics of fexinidazole in patients with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²) is unknown. Avoid the use of Comprimés de fexinidazole in patients with severe renal impairment.

Trouble hépatique

La pharmacocinétique de la féxinidazole chez les patients souffrant de troubles hépatiques est inconnue. Étant donné que la féxinidazole est largement métabolisée par le foie que les comprimés de fexinidazole sont contre-indiquées chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ].

Informations sur la surdose pour la fexinidazole

Des études cliniques contrôlées randomisées ont été menées chez des volontaires masculins adultes normaux qui ont été administrés par des doses orales uniques ou multiples de féxinidazole allant jusqu'à 3600 mg par jour pendant 14 jours (pas une dose approuvée). Les sujets ont connu des effets indésirables d'augmentation des transaminases vomissements et attaques de panique [voir Effets indésirables ].

Les symptômes signalés de surdosage chez un patient HAT pédiatrique après ingestion d'un schéma posologique plus élevé que recommandé dans l'essai 3 comprenaient des vomissements au cours des 5 premiers jours de traitement et une augmentation du potassium et une diminution des niveaux de calcium du jour 11 à la semaine 9.

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour les comprimés de fexinidazole. Le traitement doit être favorable à une surveillance appropriée.

Contre-indications pour la fexinidazole

Comprimés de fexinidazole are contraindicated in:

• Patients avec une hypersensibilité connue aux comprimés de fexinidazole et / ou à tout médicament de nitroimidazoleclasse (par exemple le métronidazole tinidazole).
• Patients souffrant de troubles hépatiques [voir Avertissements et précautions Effets indésirables et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pharmacologie clinique for Fexinidazole

Mécanisme d'action

Fexinidazole est un médicament antiprotozoal [voir Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Une prolongation de QTCF dépendante de la concentration a été observée avec l'administration de comprimés de fexinidazole. Sur la base de la relation d'exposition-réponse, l'augmentation moyenne (intervalle de confiance supérieur à 90%) du QTCF devrait être de 19,0 ms (NULL,3 ms) au régime de dosage recommandé. L'augmentation observée du QTCF semble être associée au métabolite M2 (sulfone) de la fexinidazole [voir Avertissements et précautions ].

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) de la fexinidazole et ses deux métabolites pharmacologiquement actifs M1 (sulfoxyde) et M2 (sulfone) après l'administration du schéma posologique adulte recommandé de comprimés de fexinidazole chez 12 sujets mâles adultes en bonne santé dans des conditions Fed sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5: Pharmacocinétique de la fexinidazole et de ses métabolites M1 et M2 actifs après l'administration de comprimés de fexinidazole 1800 mg une fois par jour pendant 4 jours puis 1200 mg une fois par jour pendant 6 jours à des sujets adultes en bonne santé dans des conditions fédérales (n = 12)

effets secondaires de trop de gabapentine

Populations spécifiques

Patients âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez des patients âgés de plus de 65 ans. Dans une analyse PK de la population de patients atteints de HAT sur une gamme d'âges de 6 à 71 ans, ce n'était pas une covariable significative affectant le PK de la fexinidazole et les métabolites M1 et M2 et aucune différence dans le PK de l'une de ces trois fractions n'a été observée.

Patients pédiatriques

Les gammes de valeurs AUC plasmatiques de la fexinidazole M1 et M2 chez les patients atteints de HAT pédiatrique et adulte avec des poids corporels supérieurs ou égaux à 20 kg se chevauchaient après l'administration de comprimés de fexinidazole à des régimes de posologie pédiatriques et adultes recommandés indiquant des expositions systémiques similaires à travers le poids corporel de 20 kg et plus.

Trouble hépatique

Aucune étude PK spécifique n'a été menée chez des patients souffrant de troubles hépatiques. De plus Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble rénal

A population PK analysis based on baseline renal function was carried out with data from 317 HAT patients enrolled in clinical trials that included 212 patients with normal renal function (eGFR greater than or equal to 90 mL/min/1.73 m²) 89 patients with mild renal impairment (eGFR 60 to less than 90 mL/min/1.73 m²) and 14 patients with moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 60 ml / min / 1,73 m²). Les estimations prédites de l'AUC0-24 pour la fexinidazole et ses métabolites M1 et M2 étaient similaires chez les patients présentant une déficience rénale légère ou modérée par rapport aux patients sans troubles rénaux. Le PK de la fexinidazole chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'a pas été étudié [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Race / origine ethnique

Des données insuffisantes étaient disponibles à partir des essais cliniques pour évaluer l'effet de la race ou de l'ethnicité sur la fexinidazole PK.

Études d'interaction médicamenteuse

Études in vitro

Enzymes du cytochrome P450 (CYP450)

Fexinidazole has the potential to inhibit CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP2D6 et CYP3A4/5; M1 has the potential to inhibit CYP2C19; M2 does not inhibit any CYPs.

Fexinidazole M1 or M2 do not induce CYP3A4; fexinidazole et M1 have the potential to induce CYP1A2 et CYP2B6 [see Interactions médicamenteuses ].

Systèmes de transporteur

Fexinidazole inhibits OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 et MATE2-K transporters. M1 inhibits OAT3 MATE1 et MATE2-K. M2 inhibits OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 et MATE2-K. Coadministration with Comprimés de fexinidazole may increase the plasma concentrations of drugs that are substrates of these aforementioned transporters [see Interactions médicamenteuses ]. Fexinidazole M1 or M2 do not inhibit P-gp or BCRP.

Études cliniques

Une étude clinique d'interaction médicament-médicament a évalué l'effet de la féxinidazole après l'administration de comprimés de fexinidazole de 1800 mg pendant quatre jours suivis de 1200 mg le jour 5 avec une administration à dose unique de 100 mg de caféine (substrat sonde de CYP1a2) et 20 mg de sujets sains. L'AUC de caféine moyenne était 2 fois plus élevée sans augmentation significative de la CMAX par rapport au moment où la caféine a été administrée seule. La CMAX moyenne et l'ASUC de l'oméprazole étaient environ 2 fois plus élevées par rapport au moment où l'oméprazole a été administré seul [voir Interactions médicamenteuses ].

Approches informées du modèle

Les résultats d'une analyse basée sur un modèle mécaniste statique ont prédit que le féxinidazole peut augmenter considérablement l'exposition systémique PK (ASC) des substrats sensibles du CYP3A4 et peut diminuer l'exposition systémique PK des substrats du CYP2B6 [voir Interactions médicamenteuses ].

Cette analyse basée sur un modèle n'a prédit aucune interaction médicamenteuse significative de la féxinidazole avec des médicaments qui sont des substrats de CYP2C8 CYP2C9 ou CYP2D6.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Études avec Trucei trucei et other protozoans suggest that like for other nitrocontaining drugs the nitroreductase (NTR) enzyme plays an important role in the bioactivation of fexinidazole resulting in generation of reactive amines et damage to DN / A et proteins. The activity of fexinidazole et its metabolites (M1 et M2) is trypanocidal et appears to be concentration et time dependent. However the precise mechanism by which fexinidazole et the two metabolites exhibit activity against T. Brucei n'est pas connu.

Activité antimicrobienne

Fexinidazole et its two metabolites M1 et M2 are active against the trypanosomes of Trypanosoma brucei gambiense .

Résistance

Études in vitro suggest a potential for development of resistance in T. Brucei against fexinidazole.

Le mécanisme de résistance semble être similaire à d'autres médicaments contenant du nitro tels que le nifurtimox et inclure une régulation négative du NTR de type 1. Cependant, la pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.

Résistance croisée

Des études non cliniques suggèrent une résistance croisée entre la fexinidazole et d'autres médicaments contenant du nitro tels que le nifurtimox. Cela semble être dû à la régulation de la baisse du type I NTR. Bien que la pertinence clinique de ces résultats ne soit pas connue, le potentiel de développement de la résistance à la fexinidazole chez les patients précédemment traités par la thérapie combinée de nifurtimox-eflonnithine (NECT) ne peut pas être actualisé.

Études cliniques

Procès 1

L'efficacité et l'innocuité des comprimés de fexinidazole ont été évaluées dans un essai en ouvert comparatif randomisé (essai 1 NCT01685827) mené chez des patients adultes avec un chapeau de deuxième étape en raison de T. Brucei Gambieense . Les patients avaient des preuves de parasites dans la lymphe sanguin et / ou le liquide céphalorachidien (LCR) lors de l'inscription des essais. Si des tests pour les parasites dans le LCR étaient négatifs, un CSF WBC> 20 cellules / μl était nécessaire pour confirmer un chapeau tardif de deuxième étape. Les patients (n = 394) ont été randomisés dans un rapport 2: 1 à un schéma de traitement à 10 jours de comprimés de fexinidazole (n = 264) ou de thérapie combinée Nifurtimox-Eflornithine (NECT) (n = 130). L'âge moyen était de 35 ans (intervalle de 15 à 71) et 61% étaient des hommes. Le groupe de comprimés de fexinidazole a reçu 1800 mg de comprimés de fexinidazole oralement une fois par jour les jours 1 à 4 suivis de 1200 mg par voie orale une fois par jour les jours 5 à 10 avec tous les dossiers à l'état de la Fed. Le bras de contrôle du nect a reçu des comprimés de nifurtimox 15 mg / kg / jour en trois doses divisées pendant 10 jours ainsi que la solution injectable de l'éflornithine 400 mg / kg / jour en deux doses divisées pendant 7 jours. Les patients ont été hospitalisés tout au long de leur traitement et ont été autorisés à quitter l'hôpital à partir du jour 13 si leur état clinique était satisfaisant. Les patients ont été suivis à 3 6 12 18 et 24 mois après la fin de la visite du traitement. Les symptômes du chapeau signalés au départ chez> 50% des patients ont inclus la perte de poids de somnolence du prurit de maux de tête et l'asthénie. Le nombre médian de WBC du LCR était de 157 cellules / μl.

Le résultat à 18 mois a été considéré comme un succès si les patients étaient classés comme un remède ou un remède probable tel que défini ci-dessous:

• Cure: le patient est vivant sans preuve de trypanosomes dans un liquide corporel et un WBC CSF ≤20 cellules / μl.
• Service probable pour les patients qui ont refusé une ponction lombaire (ou qui avait un échantillon de LCR hémorragique) à 18 mois: pas de parasites dans le sang ou la lymphe et une condition clinique satisfaisante sans signes ou symptômes cliniques (ou l'état clinique devrait être dû au HAT) CSF WBC <50 cells/μL at 6 et/or 12 months et not increasing at 12 months as long as there was no indication of a relapse up to 24 months et no definitive failure (presence of trypanosomes) had been observed before in any body fluid.

Les taux de réussite à 18 mois sont présentés dans le tableau 6 pour la population modifiée en intention de traiter (MITT) qui consistait en tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de traitement de l'étude mais ont exclu 5 patients randomisés en raison de troubles géopolitiques. Le taux de réussite dans le bras de traitement de la fexinidazole était inférieur à celui du bras de nect. De plus, plus de décès sont survenus dans le bras de traitement de la fexinidazole à 24 mois (n = 9 3,4%) par rapport au bras de traitement du NECT (n = 2 1,6%). Cette efficacité diminuée et une mortalité accrue ont été notées dans le sous-groupe de patients qui avaient le CSF-WBC> 100 cellules / μl au départ [voir Avertissements et précautions ]. The results at 24 months were consistent with the results at 18 months with 24-month success rates of 89.7% (235/262) in the fexinidazole treatment arm et 97.6% (124/127) in the Nect arm.

Tableau 6: Taux de réussite à 18 mois (population de Mitt) dans l'essai 1

Essai 2 et essai 3

Des preuves supplémentaires de soutien de l'efficacité en stade précoce en raison de T. brucei gambieense et chez des patients pédiatriques ont été obtenues à partir de deux essais à bras unique: un essai à bras unique chez les adultes (essai 2 NCT02169557) et un essai à bras unique chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans). Dans l'essai 2, l'âge moyen des patients était de 34 ans et 82% des patients avaient des signes de chapeau au premier étage (des preuves de trypanosomes dans le sang ou la lymphe sans trypanosomes dans le LCR et le CSF WBC ≤5 cellules / μl). Dans l'essai 3, l'âge moyen des patients était de 11 ans et 55% des patients avaient des signes de chapeau au premier étage. Des comprimés de fexinidazole 1200 mg ont été donnés en état de nourri <35 kg et all other patients received the adult dosing regimen. Treatment success proportions in all patients with first-or late-stage HAT were 98.7% (227/230 95% CI [96.2% 99.7%]) at 12 months in Trial 2 et 97.6% (122/125 95% CI [93.1% 99.5%]) at 12 months in Trial 3. The results at 18 months were consistent with the results at 12 months.

Informations sur les patients pour la fexinidazole

Administration avec de la nourriture

Informez le patient que les comprimés de fexinidazole doivent être pris avec de la nourriture chaque jour à peu près au même moment de la journée (par exemple pendant ou immédiatement après le repas principal de la journée) pour s'assurer qu'il est suffisamment absorbé [voir Posologie et administration ].

Consommation d'alcool

Conseiller aux patients de ne pas consommer des boissons alcoolisées pendant le traitement avec des comprimés de fexinidazole et pendant au moins 48 heures après avoir terminé la thérapie de comprimés de fexinidazole [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ].

Vomissement

Conseillez au patient de ne pas administrer une dose supplémentaire si des vomissements se produisent après l'administration de comprimés de fexinidazole mais continuent avec la prochaine dose prévue le lendemain. Si un deuxième événement de vomissements se produit après l'administration d'une autre dose de comprimés de fexinidazole conseille au patient sur l'importance de contacter immédiatement le fournisseur de soins de santé [voir Posologie et administration ].

Doses manquées

Informez les patients que si une dose prévue est manquée (non prise le jour assigné), le dosage normal devrait reprendre le lendemain jusqu'à ce que le cours complet (10 jours) de traitement soit terminé. Conseiller le patient sur l'importance de contacter immédiatement le praticien de la santé si une deuxième dose programmée est manquée [voir Posologie et administration ].

Réactions indésirables neuropsychiatriques

Conseiller les patients et leurs soignants du risque de réactions indésirables neuropsychiatriques telles que les maux de tête des maux de tête changent les troubles de l'humeur psychiatriques (tels que l'agitation anormale comportement de dépression cauchemars hallucination et le changement de personnalité) et les idées suicidales [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ]. If such adverse reactions occur advise the patients et their caregivers to contact their healthcare provider immediately.

Vertiges

Conseiller le patient qu'il ne devrait pas conduire ou utiliser des machines s'ils se sentent fatigués ou étourdis. La fatigue des étourdissements Asthénie et la somnolence ont été signalées après un traitement avec des comprimés de fexinidazole [voir Effets indésirables ].

Interactions médicamenteuses

Conseiller aux patients de divulguer à leur fournisseur de soins de santé tous les autres médicaments, y compris les plantes à base de plantes, le patient prend actuellement tout en étant traité avec des comprimés de fexinidazole [voir Interactions médicamenteuses ].