Flou

Description du flolipide

La suspension orale flolipide est un agent hypolatérant lipidique dérivé synthétiquement d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après l'ingestion orale, la simvastatine qui est une lactone inactive est hydrolysée à la forme β-hydroxyacide correspondante. Ceci est un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de HMG-CoA en mévalonate qui est une étape précoce et limitant les taux dans la biosynthèse du cholestérol.

La simvastatine est l'acide butanoïque 22-diméthyl-123788a-hexahydro-37-diméthyl-8- [2- (tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl) éthyl] -1-naphthalényl Ester [1S- [1α3α7β8β (2S * 4S *) - 8a]. La formule empirique de la simvastatine est C ²⁵ H ³⁸ O ⁵ et son poids moléculaire est de 418,57. Sa formule structurelle est:

La simvastatine est une poudre cristalline non hygroscopique blanche à blanc cassé qui est pratiquement insoluble dans l'eau et librement soluble dans le chloroforme méthanol et l'éthanol.

La suspension orale flolipide contient soit 20 mg de simvastatine par 5 ml (correspondant à 4 mg par ml) ou 40 mg de simvastatine par 5 ml (correspondant à 8 mg par ml) et les ingrédients inactifs suivants: Acisulfame Potassium cariboxyméthylcellulose sodium acide monohylénar Glycol propylparabène à eau purifiée émulsion d'émulsion sodium lauryl sulfate de sodium phosphate diabasique anhydre et saveur de fraise.

Utilisations pour flolipide

La thérapie avec des agents altérant les lipides ne devrait être qu'une composante d'une intervention de facteur de risque multiple chez les individus à un risque significativement accru de maladies vasculaires athérosclérotiques en raison de l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée comme un complément du régime lorsque la réponse à un régime limité dans les graisses saturées et le cholestérol et d'autres mesures non pharmacologiques à elles seules ont été inadéquates. Chez les patients atteints de maladie coronarienne (CHD) ou à haut risque de CHD Folipide, peut être démarré simultanément avec un régime alimentaire.

Réductions du risque de mortalité CHD et d'événements cardiovasculaires

Chez les patients à haut risque d'événements coronariens en raison de la maladie de la maladie coronarienne existante, les antécédents des vaisseaux périphériques d'AVC ou d'autres maladies cérébrovasculaires flolipides sont indiquées:

• Réduisez le risque de mortalité totale en réduisant les décès par DHD.
• Réduisez le risque d'infarctus du myocarde non mortel et d'AVC.
• Réduisez le besoin de procédures de revascularisation coronaire et non coronaire.

Hyperlipidémie

Le flolipide est indiqué:

• Réduire une augmentation du cholestérol total (total-C) L'apolipoprotéine B à basse densité (APO B) et des triglycérides (TG) et pour augmenter le cholestérol des lipoprotéines à haute densité (HDL-C) chez les patients atteints d'hyperlipidimie primaire (Fredrickson de type IIA hétérozygous (Fredrickson Type IIB).
• Réduire une TG élevée chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie (Hyperlipidémie de Fredrickson de type IV).
• Réduire le TG et le VLDL-C élevés chez les patients atteints de dysbétalipoprotéinémie primaire (hyperlipidémie de Fredrickson de type III).
• Réduire le Total-C et le LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HOFH) en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par exemple, l'aphérèse LDL) ou si ces traitements ne sont pas disponibles.

Les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HEFH) (HEFH)

Le flolipide est indiqué comme un complément du régime alimentaire pour réduire les niveaux totaux de LDL-C et APO B chez les adolescents et les filles qui sont au moins un an après la ménarche de 10 à 17 ans avec HEFH si après un essai adéquat de thérapie alimentaire les résultats suivants sont présents:

1. Le cholestérol LDL reste ≥ 190 mg / dL; ou
2. Le cholestérol LDL reste ≥160 mg / dL et
   • Il existe des antécédents familiaux positifs de maladie cardiovasculaire prématurée (CVD) ou
   • Deux ou plusieurs autres facteurs de risque de MCV sont présents chez le patient adolescent.

L'objectif minimum du traitement chez les patients pédiatriques et adolescents est d'atteindre un LDL-C moyen <130 mg/dL. The optimal age at which to initiate lipid-lowering èmeerapy to decrease èmee risk of symptomatic adulèmeood CAD has not been determined.

Limitations d'utilisation

Le flolipide n'a pas été étudié dans des conditions où l'anomalie majeure est l'élévation des chylomicrons (c'est-à-dire l'hyperlipidémie Fredrickson types I et V).

Dosage for FloLipid

Dosage recommandé

La plage de dosage habituelle est de 5 à 40 mg / jour. Le flolipide doit être pris le soir à jeun [voir Pharmacologie clinique ]. Secouez bien la bouteille pendant au moins 20 secondes avant de l'utiliser. Chez les patients atteints de CHD ou à haut risque de CHD, le flolipide peut être démarré simultanément avec un régime alimentaire. La dose de départ habituelle recommandée est de 10 ou 20 mg une fois par jour. Pour les patients à haut risque pour un événement CHD en raison du diabète de CHD existant, les antécédents de la maladie des vaisseaux périphériques d'AVC ou d'autres maladies cérébrovasculaires, la dose de départ recommandée est de 40 mg / jour. Il est recommandé d'utiliser des flolipides 40 mg / 5 ml pour les doses supérieures ou égales à 40 mg. Les déterminations lipidiques doivent être effectuées après 4 semaines de traitement et périodiquement par la suite.

Il faut conseiller aux patients de mesurer Folipide avec un dispositif de mesure précis. Une cuillère à café de ménage n'est pas un dispositif de mesure précis et pourrait entraîner un surdosage. Un pharmacien peut recommander un dispositif de mesure approprié et peut fournir des instructions pour mesurer la bonne dose.

Dosage restreint pour 80 mg

En raison du risque accru de myopathie, notamment la rhabdomyolyse, en particulier au cours de la première année de traitement, l'utilisation d'une dose de 80 mg de flolipide devrait être limitée aux patients qui ont pris du flolipide 80 mg chroniquement (par exemple pendant 12 mois ou plus) sans signe de toxicité musculaire [voir Avertissements et précautions ].

Les patients qui tolèrent actuellement la dose de 80 mg de flolipide qui doivent être initiés sur un médicament en interaction qui est contre-indiqué ou qui est associé à un plafond de dose pour la simvastatine doit être transféré à une statine alternative avec moins de potentiel pour l'interaction médicamenteuse.

En raison du risque accru de myopathie, notamment la rhabdomyolyse associée à une dose de 80 mg de patients flolipidiques incapable d'atteindre leur objectif LDL-C en utilisant la dose de 40 mg de flolipide ne doit pas être titrée à une dose de 80 mg mais doit être placée sur un autre traitement (s) LDL-C-C de 80 mg.

Co-administration avec d'autres médicaments

Patients prenant du diltiazem en vérapamil ou donédarone

• La dose de flolipide ne doit pas dépasser 10 mg / jour [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Patients prenant l'amiodarone amlodipine ou ranolazine

• La dose de flolipide ne doit pas dépasser 20 mg / jour [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote

La posologie recommandée est de 40 mg / jour le soir à jeun [voir Posologie et administration Dosage restreint pour 80 mg ]. FLOLIPID should be used as an adjunct to oèmeer lipid-lowering treatments (e.g. LDL apheresis) in èmeese patients or if such treatments are unavailable.

L'exposition à la simvastatine est approximativement doublée avec l'utilisation concomitante du lomitapide; Par conséquent, la dose de flolipide doit être réduite de 50% si le lomitapide initier. La posologie des flolipides ne doit pas dépasser 20 mg / jour (ou 40 mg / jour pour les patients qui ont déjà pris 80 mg / jour de simvastatine par exemple pendant 12 mois ou plus sans preuve de toxicité musculaire) lors de la prise de lomitapide.

Adolescents (10 à 17 ans) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La dose de départ habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour le soir à jeun. La plage de dosage recommandée est de 10 à 40 mg / jour; La dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé de la thérapie [voir Lignes directrices du panel pédiatrique NCEP ¹ et Études cliniques ]. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Patients souffrant de troubles rénaux

Étant donné que la simvastatine ne subit pas une modification significative de l'excrétion rénale de la posologie ne devrait pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, il faut faire preuve de prudence lorsque le flolipide est administré à des patients souffrant de troubles rénaux graves; Ces patients doivent être démarrés à 5 mg / jour et être surveillés étroitement [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Les patients chinois prenant des doses de modification des lipides (supérieures ou égales à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine

En raison d'un risque accru de myopathie chez les patients chinois prenant la simvastatine 40 mg co-administrés avec des doses modificatrices lipidiques (supérieures ou égales à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine, il faut être utilisé pour traiter les patients chinois avec des doses de simvastatine excédant 20 mg / jour coadisé avec des doses lipidifiennes de n ° à contester les produits de Niacin. Parce que le risque de myopathie est que les patients chinois liés à la dose ne devraient pas recevoir de simvastatine 80 mg co-administrés avec des doses modifiant les lipides de produits contenant de la niacine. La cause du risque accru de myopathie n'est pas connue. On ne sait pas non plus si le risque de myopathie avec la co-administration de simvastatine avec des doses modifiant les lipides de produits contenant de la niacine observés chez les patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques. [Voir Avertissements et précautions ]

Comment fourni

Dosage Forms And Strengèmes

• Suspension orale: 20 mg / 5 ml (4 mg par ml) de suspension blanche à l'orange rosé avec une saveur de fraise.
• Suspension orale: 40 mg / 5 ml (8 mg par ml) de suspension blanche à l'orange rosé avec une saveur de fraise.

Stockage et manipulation

Suspension orale flolipide (simvastatine) 20 mg / 5 ml (4 mg par ml) est une suspension à orange blanche à rosâtre avec une saveur de fraise. Il est fourni comme suit:
NDC 29273-401-04 - 150 ml de bouteille en verre ambre avec une fermeture blanche résistante à l'enfant HDPE

Suspension orale flolipide (simvastatine) 40 mg / 5 ml (8 mg par ml) est une suspension orange blanche à rosâtre avec une saveur de fraise. Il est fourni comme suit:
NDC 29273-402-04 - 150 ml de bouteille en verre ambre avec une fermeture résistante au HDPE blanche

Stockage

Conserver à 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Protéger de la chaleur.

Ne congelez pas ou ne réfrigérez pas.

Utiliser dans les 30 jours après l'ouverture

¹ Programme national d'éducation au cholestérol (NCEP): Points saillants du rapport du panel d'experts sur le taux de cholestérol sanguin chez les enfants et les adolescents. Pédiatrie . 89 (3): 495-501.1992

Fabriqué par: Rosemont Pharmaceuticals Ltd. Royaume-Uni (GBN). Révisé: septembre 2020

Effets secondaires for FloLipid

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans les études cliniques contrôlées pré-marketing et leurs extensions ouvertes (2423 patients présentant une durée médiane de suivi d'environ 18 mois) 1,4% des patients ont été interrompus en raison de réactions indésirables. Les effets indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient: les troubles gastro-intestinaux (NULL,5%) (NULL,1%) et l'arthralgie (NULL,1%). Les effets indésirables les plus couramment rapportés (incidence ≥ 5%) dans les essais cliniques contrôlés par simvastatine étaient les suivantes: la constipation abdominale (NULL,6%) et les nausées (NULL,4%) (NULL,4%).

Étude de survie scandinave simvastatine

Dans 4S impliquant 4444 (tranche d'âge de 35 à 71 ans 19% des femmes 100% caucasiens) traitées avec 20 à 40 mg / jour de simvastatine (n = 2221) ou un placebo (n = 2223) sur une médiane de 5,4 ans indiquée.

Tableau 2: Réactions indésirables rapportées quelle que soit la causalité par ≥ 2% des patients traités par simvastatine et supérieur au placebo dans 4S

Étude de protection du cœur

Dans l'étude sur la protection du cœur (HPS) impliquant 20536 patients (tranche d'âge de 40 à 80 ans 25% Femmes 97% Caucasiens 3% Autres races) Traité avec de la simvastatine 40 mg / jour (n = 10269) ou un placebo (n = 10267) sur une moyenne de 5 ans, seuls les réactions indésirables graves et les arrêts dus aux réactions indésirables ont été enregistrées. Les taux d'arrêt dus aux effets indésirables étaient de 4,8% chez les patients traités par simvastatine, contre 5,1% chez les patients traités par placebo. L'incidence de la myopathie / rhabdomyolyse était <0.1% in patients treated wième simvastatine.

Autres études cliniques

Dans un essai clinique dans lequel 12064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans) l'incidence de la myopathie (définie comme une limite musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine sérique kinase [CK]> 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN]) Patients / Day Mg / Day a été approximativement 0,9% avec 0,02% pour les patients pour 20 mg. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois ULN) chez les patients sur 80 mg / jour était d'environ 0,4% contre 0% pour les patients sur 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée au cours de la première année, puis a notamment diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cet essai, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Les autres réactions indésirables rapportées dans les essais cliniques étaient: la diarrhée dyspepsie de la dyspepsie et l'asthénie.

Tests de laboratoire

Des augmentations persistantes marquées des transaminases hépatiques ont été notées [voir Avertissements et précautions ]. Elevated alkaline phosphatase et γ-glutamyl transpeptidase have also been reported. About 5% of patients had elevations of CK levels of 3 or more times èmee normal value on one or more occasions. This was attributable to èmee noncardiac fraction of CK. [Voir Avertissements et précautions ]

Adolescents patients (10 à 17 ans)

Dans une étude contrôlée de 48 semaines chez les adolescents garçons et filles qui étaient au moins 1 an après la ménarche de 10 à 17 ans (NULL,4% féminins 97,7% Caucasiens 1,7% Hispaniques 0,6% Multiracial) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (10 mg) ont été traités sur place ou simvastas Infection respiratoire supérieure Maux de tête Douleurs abdominales et nausées [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Expérience de commercialisation de la poste

Étant donné que les réactions ci-dessous sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments. Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la simvastatine: l'alopécie du prurit une variété de changements cutanés (par exemple, la décoloration de la peau de la peau / muqueux changements pour les cheveux / clous) étourdissements Cramps musculaires myalgia pancréatives pancréatives périphériques rémanente anémia la lunopathie périphérique Rhabdomyolyse Hepatite / jaunisse Insuffisance hépatique fatale et non mortelle et dépression.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation des statines [voir Avertissements et précautions ].

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rapporté rarement, ce qui comprend certaines des caractéristiques suivantes: Anaphylaxie Angio-œdème lupus du syndrome de type érythémat éosinophilie Arthrite arthralgia urticaria asthénie Photosensibilité Fièvre des refroidissements rinçants Dyspnée de malaise toxique Nécrolyse épidermique érythème multiforme, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de déficience cognitive (par exemple, la perte de mémoire de la perte de mémoire Amnésie Délition de la mémoire) associée à l'utilisation des statines. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour tous statines . Les rapports sont généralement non sérieux et réversibles lors de l'arrêt des statines avec des temps variables à l'apparition des symptômes (1 jour à des années) et une résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Interactions médicamenteuses for FloLipid

Forts inhibiteurs du CYP3A4 Cyclosporine ou Danazol

Strongs inhibiteurs du CYP3A4: la simvastatine comme plusieurs autres inhibiteurs de HMG-CoA réductase est un substrat du CYP3A4. La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'a pas d'activité inhibitrice du CYP3A4; Par conséquent, il ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4.

Des taux plasmatiques élevés de l'activité inhibitrice du HMG-CoA réductase augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse, en particulier avec des doses plus élevées de simvastatine. [Voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ] L'utilisation concomitante des médicaments étiquetée comme ayant un fort effet inhibiteur sur le CYP3A4 est contre-indiqué [voir Contre-indications ]. If treatment wième itraconazole ketoconazole posaconazole voriconazole eryèmeromycin clarièmeromycin or telièmeromycin is unavoidable èmeerapy wième simvastatine must be suspended during èmee course of treatment.

Cyclosporine ou Danazol: Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est augmenté par l'administration concomitante de cyclosporine ou de danazol. Par conséquent, l'utilisation concomitante de ces médicaments est contre-indiquée [voir Contre-indications Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Des médicaments absurdants des lipides qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls

Gemfibrozil

Contre-indiqué avec la simvastatine [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ].

Autres fibrates

La prudence doit être utilisée lors de la prescription avec simvastatine [voir Avertissements et précautions ].

Amiodarone Dronedarone Ranolazine ou Bloqueurs de canaux calciques

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est augmenté par l'administration concomitante d'amiodarone dronédarone ranolazine ou bloqueurs de canaux calciques tels que le diltiazem en vérapamil ou l'amlodipine [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions et Table 3 in Pharmacologie clinique ].

Niacine

Des cas de myopathie / rhabdomyolyse ont été observés avec une simvastatine co-administrée avec des doses modifiant les lipides (≥ 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine. En particulier, la prudence doit être utilisée lors du traitement des patients chinois atteints de doses de simvastatine dépassant 20 mg / jour co-administrée avec des doses de modernisation lipidique de produits contenant de la niacine. Parce que le risque de myopathie est que les patients chinois liés à la dose ne devraient pas recevoir de simvastatine 80 mg co-administrés avec des doses modifiant les lipides de produits contenant de la niacine. [Voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ]

Digoxine

Dans une étude, l'administration concomitante de digoxine avec la simvastatine a entraîné une légère élévation des concentrations de digoxine dans le plasma. Les patients prenant la digoxine doivent être surveillés de manière appropriée lorsque la simvastatine est lancée [voir Pharmacologie clinique ].

Anticoagulants de coumarine

Dans deux études cliniques, l'une chez les volontaires normaux et l'autre chez les patients hypercholestérolémiques simvastatine 20-40 mg / jour a modérément potentialisé l'effet des anticoagulants de coumarine: le temps de prothrombine rapporté comme un rapport normalisé international (INR) a augmenté respectivement de 1,7 à 1,8 et de 2,6 à 3,4 dans les études de bénévolat et des patients respectivement. Avec d'autres statines, des saignements cliniquement évidents et / ou une augmentation du temps de prothrombine ont été signalés chez quelques patients prenant de manière concomitante des anticoagulants de la coumarine. Chez ces patients, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de commencer la simvastatine et assez fréquemment pendant la thérapie précoce pour s'assurer qu'aucune altération significative du temps de prothrombine ne se produit. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté que les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles généralement recommandés pour les patients sous anticoagulants de coumarine. Si la dose de simvastatine est modifiée ou interrompue, la même procédure doit être répétée. Le traitement par simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des changements dans le temps de prothrombine chez les patients qui ne prennent pas d'anticoagulants.

Colchicine

Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été signalés avec la simvastatine co-administrés avec de la colchicine et la prudence doivent être exercés lors de la prescription de simvastatine avec de la colchicine.

Avertissements pour flolipide

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour flolipide

Myopathie / rhabdomyolyse

Simvastatine occasionally causes myopaèmey manifested as muscle pain tendresse or faiblesse wième creatine kinase (CK) above ten times èmee upper limit of normal (ULN). Myopaèmey sometimes takes èmee form of rhabdomyolysis wième or wièmeout insuffisance rénale aiguë Secondaire à la myoglobinurie et des décès rares se sont produits. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité de statines dans le plasma. Les facteurs prédisposants à la myopathie comprennent l'âge avancé (≥ 65 ans) l'hypothyroïdie non contrôlée par les femmes et les troubles rénaux.

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est lié à la dose. Dans une base de données d'essais cliniques dans laquelle 41413 patients ont été traités avec la simvastatine 24747 (environ 60%) dont ont été inscrits à des études avec un suivi médian d'au moins 4 ans, l'incidence de la myopathie était respectivement d'environ 0,03% et 0,08% à 20 et 40 mg / jour respectivement. L'incidence de la myopathie avec 80 mg (NULL,61%) était disproportionnellement plus élevée que celle observée aux doses plus faibles. Dans ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Dans un essai clinique dans lequel 12064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans) l'incidence de la myopathie (définie comme une limite musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine sérique kinase [CK]> 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN]) Patients / Day Mg / Day a été approximativement 0,9% avec 0,02% pour les patients pour 20 mg. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois ULN) chez les patients sur 80 mg / jour était d'environ 0,4% contre 0% pour les patients sur 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée au cours de la première année, puis a notamment diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cet essai, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est plus élevé chez les patients sous simvastatine 80 mg par rapport à d'autres thérapies statine avec une efficacité d'étudiants LDL-C similaire ou plus élevée et par rapport à des doses plus faibles de simvastatine. Par conséquent, une dose de 80 mg de flolipide ne doit être utilisée que chez les patients qui ont pris la simvastatine 80 mg de façon chronique (par exemple depuis 12 mois ou plus) sans preuve de toxicité musculaire [voir dosage et administration restreint pour un dosage pour 80 mg]. Si toutefois un patient qui tolère actuellement la dose de 80 mg de flolipide doit être initié sur un médicament en interaction qui est contre-indiqué ou est associé à un plafond de dose pour la simvastatine que le patient doit être passé à une statine alternative avec moins de potentiel pour l'interaction médicament-médicament. Les patients doivent être informés du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse et de signaler rapidement toute sensibilité ou faiblesse de la douleur musculaire inexpliquée. Si les symptômes se produisent, le traitement doit être interrompu immédiatement. [Voir Myopathie nécrosante à médiation immunitaire ]

Tous les patients entamant un traitement avec le flolipide ou dont la dose de flolipide augmente doit être informée du risque de myopathie, y compris de la rhabdomyolyse et de signaler rapidement toute sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre ou si les signes musculaires et les symptômes persistent après la désintérêt de Flolipide. La thérapie flolipide doit être interrompue immédiatement si la myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de CK ont résolu lorsque le traitement a été rapidement interrompu. Des déterminations périodiques de CK peuvent être prises en compte chez les patients qui commencent un traitement avec flolipide ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance empêchera la myopathie.

De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse sur le traitement avec la simvastatine ont eu des antécédents médicaux compliqués, notamment l'insuffisance rénale diabète sucré . Ces patients méritent une surveillance plus étroite. La thérapie flolipide doit être interrompue si des niveaux de CPK nettement élevés se produisent ou si la myopathie est diagnostiquée ou suspectée. La thérapie par flolipide doit également être temporairement retenue chez tout patient souffrant d'une condition aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse, par ex. état septique; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; des troubles métaboliques endocriniens ou électrolytiques graves; ou épilepsie incontrôlée.

Interactions médicamenteuses

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par des niveaux élevés d'activité des statines dans le plasma. La simvastatine est métabolisée par l'isoforme Cytochrome P450 3A4. Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les taux plasmatiques de simvastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Il s'agit notamment de l'itraconazole kétoconazole posaconazole voriconazole l'antibiotique macrolide érythromycine et clarithromycine et le kétolide antibiotique Télithromycine Inhibiteurs de la protéase du VIH Boceprevir Telaprevir l'antidépresseur Néfazodone Cobicistat Products ou jus de pamplemousse [voir Pharmacologie clinique ]. Combination of èmeese drugs wième simvastatine is contraindicated. If short-term treatment wième strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable èmeerapy wième simvastatine must be suspended during èmee course of treatment. [see Contre-indications et Interactions médicamenteuses ]

L'utilisation combinée de simvastatine avec Gemfibrozil cyclosporine ou Danazol est contre-indiquée [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

La prudence doit être utilisée lors de la prescription d'autres fibrates avec la simvastatine car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls et le risque est augmenté lorsqu'ils sont co-administrés [voir Interactions médicamenteuses ].

Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été signalés avec la simvastatine co-administrée avec de la colchicine et une prudence doit être exercée lors de la prescription de simvastatine avec de la colchicine [voir Interactions médicamenteuses ].

Que fait les sureauteurs pour vous

Les avantages de l'utilisation combinée de la simvastatine avec les médicaments suivants doivent être soigneusement pesés avec les risques potentiels de combinaisons: autres médicaments hypolipidémiants (autres fibrates ≥ 1 g / jour de niacine ou pour les patients atteints de lomitipide HOFH) Amiodarone Dronedarone Interactions médicamenteuses et Table 3 in Pharmacologie clinique ] [Voir aussi Posologie et administration Patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote ].

Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été observés avec la simvastatine co-administrée avec des doses modifiant les lipides (≥ 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine. Dans un essai en double aveugle randomisé en double aveugle, un comité de surveillance de la sécurité indépendante a identifié que l'incidence de la myopathie est plus élevée en chinois par rapport aux patients non chinois prenant la simvastatine 40 mg co-administrés avec des doses de modification lipidique d'un produit contenant de la niacine. La prudence doit être utilisée lors du traitement des patients chinois atteints de simvastatine à des doses supérieures à 20 mg / jour co-administrées avec des doses modificatrices lipidiques de produits contenant de la niacine. Parce que le risque de myopathie est que les patients chinois liés à la dose ne devraient pas recevoir de simvastatine 80 mg co-administrés avec des doses modifiant les lipides de produits contenant de la niacine. On ne sait pas si le risque de myopathie avec la co-administration de simvastatine avec des doses de modification des lipides de produits contenant de la niacine observés chez les patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques [voir Interactions médicamenteuses ].

Les recommandations de prescription pour les agents en interaction sont résumées dans le tableau 1 [voir également Posologie et administration Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ].

Tableau 1: Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) une myopathie auto-immune associée à l'utilisation des statines. L'IMNM se caractérise par: la faiblesse musculaire proximale et la créatine sérique élevée qui persistent malgré l'arrêt du traitement aux statines; anticorps positif anti-HMG COA réductase; Biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante; et amélioration avec des agents immunosuppresseurs. Des tests neuromusculaires et sérologiques supplémentaires peuvent être nécessaires.

Un traitement avec des agents immunosuppresseurs peut être nécessaire. Considérez soigneusement le risque d'IMNM avant le début d'une statine différente. Si la thérapie est lancée avec un moniteur de statine différent pour les signes et symptômes de l'IMNM.

Dysfonctionnement du foie

Des augmentations persistantes (à plus de 3 fois l'uln) dans les transaminases sériques se sont produites chez environ 1% des patients qui ont reçu de la simvastatine dans des études cliniques. Lorsque le traitement médicamenteux a été interrompu ou interrompu chez ces patients, les niveaux de transaminase tombaient généralement lentement à des niveaux de prétraitement. Les augmentations n'étaient pas associées à la jaunisse ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Il n'y avait aucune preuve d'hypersensibilité.

Dans l'étude de survie scandinave de la simvastatine (4S) [voir Études cliniques ] Le nombre de patients avec plus d'une élévation de la transaminase à> 3x uln au cours de l'étude n'était pas significativement différent entre les groupes simvastatine et placebo (14 [0,7%] contre 12 [0,6%]). Des transaminases élevées ont entraîné l'arrêt de 8 patients du traitement dans le groupe simvastatine (n = 2221) et 5 dans le groupe placebo (n = 2223). Parmi les patients traités par la simvastatine en 1986 dans des 4S avec des tests de fonction hépatique normaux (LFT) au départ 8 (NULL,4%) ont développé des élévations consécutives de LFT à> 3x uln et / ou ont été interrompues en raison d'élévation de la transaminase au cours des 5,4 années (suivi médian) de l'étude. Parmi ces 8 patients 5 ont initialement développé ces anomalies au cours de la première année. Tous les patients de cette étude ont reçu une dose de départ de 20 mg de simvastatine; 37% ont été titrés à 40 mg.

Dans 2 études cliniques contrôlées chez 1105 patients, l'incidence de 12 mois de l'élévation persistante de la transaminase hépatique sans égard à la relation médicamenteuse était respectivement de 0,9% et 2,1% à la dose de 40 et 80 mg. Aucun patient n'a développé des anomalies persistantes de la fonction hépatique après les 6 mois initiaux de traitement à une dose donnée.

Il est recommandé que des tests de fonction hépatique soient effectués avant le début du traitement et par la suite lorsqu'ils sont cliniquement indiqués. Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'une insuffisance hépatique mortelle et non mortelle chez les patients prenant des statines, notamment la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et / ou une hyperbilirubinémie ou une ictère se produisent pendant le traitement par le flolipide interrompant rapidement le traitement. Si une étiologie alternative n'est pas trouvée, ne redémarrez pas le flolipide. Notez que l'ALT peut émaner du muscle, donc Alt Rising avec CK peut indiquer la myopathie [voir Myopathie / rhabdomyolyse ].

Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et / ou ont des antécédents de maladie du foie. Les maladies hépatiques actives ou les élévations de transaminase inexpliquées sont des contre-indications à l'utilisation de la simvastatine.

Des élévations modérées (moins de 3x uln) de transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par simvastatine. Ces changements sont apparus peu de temps après le début du traitement avec la simvastatine, souvent transitoires, ils ne s'accompagnent pas de symptômes et n'ont pas besoin d'interruption du traitement.

Fonction endocrinienne

Des augmentations de l'HbA1c et des taux sériques de glucose à jeun ont été signalés avec des inhibiteurs de HMG-CoA réductase, notamment la simvastatine.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 72 semaines, des souris ont été administrées quotidiennes de simvastatine de 25 100 et 400 mg / kg de poids corporel, ce qui a entraîné des niveaux moyens de médicaments plasmatiques environ 1 4 et 8 fois plus élevés que le niveau moyen du médicament plasmatique humain respectivement (comme une activité inhibitrice totale basée sur l'AUC) après une dose orale de 80 mg. Les carcinomes du foie ont été significativement augmentés chez les femelles à forte dose et les mâles à haute et haute dose avec une incidence maximale de 90% chez les hommes. L'incidence des adénomes du foie a été significativement augmentée chez les femmes à mi-dose. Le traitement médicamenteux a également augmenté de manière significative l'incidence des adénomes pulmonaires chez les mâles et les femmes à mi-dose. Les adénomes de la glande durrie (une glande de l'œil des rongeurs) étaient significativement plus élevés chez les souris à forte dose que chez les témoins. Aucune preuve d'un effet tumorigène n'a été observée à 25 mg / kg / jour.

Dans une étude distincte de cancérogénicité de 92 semaines chez des souris à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg / jour, aucune preuve d'un effet tumorigène n'a été observée (les niveaux de médicament plasmatique moyen étaient 1 fois plus élevés que les humains étant donné 80 mg de simvastatine tel que mesuré par l'AUC).

Dans une étude de deux ans chez le rat à 25 mg / kg / jour, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes folliculaires thyroïdiens chez les rats femelles exposés à environ 11 fois plus élevés de simvastatine que chez l'homme étant donné 80 mg de simvastatine (comme mesuré par l'AUC).

Une deuxième étude de cancérogénicité des rats de deux ans avec des doses de 50 et 100 mg / kg / jour a produit des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires (chez des rats femelles à la fois et chez les hommes à 100 mg / kg / jour). Les adénomes à cellules folliculaires thyroïdiens ont augmenté chez les hommes et les femmes aux deux doses; Les carcinomes à cellules folliculaires thyroïdiennes ont augmenté chez les femelles à 100 mg / kg / jour. L'incidence accrue des néoplasmes thyroïdiens semble être cohérente avec les résultats d'autres statines. Ces niveaux de traitement représentaient les taux plasmatiques de médicaments (ASC) d'environ 7 et 15 fois (mâles) et 22 et 25 fois (femmes) l'exposition moyenne à un médicament pour le plasma humain après une dose quotidienne de 80 milligrammes.

Aucune preuve de mutagénicité n'a été observée dans un test de mutagénicité microbienne (AMES) avec ou sans activation métabolique hépatique de rat ou de souris. De plus, aucune preuve de dommages à du matériel génétique n'a été notée dans un in vitro Essai d'élution alcalin utilisant des hépatocytes de rat in vitro Étude d'aberration chromosomique dans les cellules CHO ou un en vain Dosage d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de la souris.

Il y a eu une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités avec de la simvastatine pendant 34 semaines à 25 mg / kg de poids corporel (4 fois le niveau d'exposition humain maximum basé sur l'ASC chez les patients recevant 80 mg / jour); Cependant, cet effet n'a pas été observé lors d'une étude de fertilité ultérieure dans laquelle la simvastatine a été administrée à ce même niveau de dose à des rats mâles pendant 11 semaines (tout le cycle de spermatogenèse, y compris la maturation épididymaire). Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules des rats de l'une ou l'autre étude. À 180 mg / kg / jour (ce qui produit des niveaux d'exposition 22 fois plus élevés que ceux de l'homme prenant 80 mg / jour en fonction de la surface Mg / m / m ² ) a été observée a été observée. Chez les chiens, l'atrophie testiculaire liée au médicament a diminué la spermatogenèse de la dégénérescence spermatocytaire et la formation de cellules géantes à 10 mg / kg / jour (environ 2 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC à 80 mg / jour). La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category X [Voir Contre-indications ]

Le flolipide est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Les médicaments abaissant les lipides n'offrent aucun avantage pendant la grossesse car des dérivés de cholestérol et de cholestérol sont nécessaires pour un développement fœtal normal. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement par l'hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation avec la simvastatine pendant la grossesse; Cependant, il existe de rares rapports d'anomalies congénitales chez les nourrissons exposés aux statines utero . Les études de reproduction animale de la simvastatine chez le rat et les lapins n'ont montré aucune preuve de tératogénicité. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale et le cholestérol ou le cholestérol sont essentiels pour le développement fœtal. Parce que les statines diminuent la synthèse du cholestérol et que la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées de la simvastatine de cholestérol peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si le flolipide est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte tout en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus.

Il existe de rares rapports d'anomalies congénitales après une exposition intra-utérine aux statines. Dans une revue ² D'environ 100 grossesses suivis de prospective chez les femmes exposées à la simvastatine ou à une autre statine structurellement liée aux incidences d'anomalies congénitales, les avortements spontanés et les décès fœtaux / mortinaissances n'ont pas dépassé ceux attendus dans la population générale. Cependant, l'étude n'a été en mesure d'exclure un risque accru de 3 à 4 fois d'anomalies congénitales sur le taux de fond. Dans 89% de ces cas, le traitement médicamenteux a été lancé avant la grossesse et a été interrompu au cours du premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.

² Manson J.M. Freysses C. Ducrocq M.B. Stephenson W.P. Surveillance post-commercialisation de l'exposition à la lovastatine et à la simvastatine pendant la grossesse Toxicology Reproductive 10 (6): 439-446 1996.

Simvastatine was not teratogenic in rats or rabbits at doses (25 10 mg/kg/day respectively) èmeat resulted in 3 times èmee human exposure based on mg/m ² surface. Cependant, dans des études avec une autre malformation squelettique de statines structurellement liée à la structure, a été observée chez le rat et les souris.

Les femmes de potentiel de procréation qui ont besoin d'un traitement avec un flolipide pour un trouble lipidique doivent être informées d'utiliser une contraception efficace. Pour les femmes qui essaient de concevoir l'arrêt du flolipide, il faut prendre en considération. Si la grossesse se produit, le flolipide doit être immédiatement interrompu.

Mères qui allaitent

It is not known whether simvastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking simvastatin should not nurse their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug taking into account the importance of the drug to the mother [see Contre-indications ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la simvastatine chez les patients de 10 à 17 ans avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé chez les adolescents et chez les filles au moins 1 an après la ménance. Les patients traités par simvastatine avaient un profil de réaction indésirable similaire à celui des patients traités par placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y avait aucun effet significatif sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents ou les filles ou sur la longueur du cycle menstruel chez les filles. [Voir Posologie et administration Effets indésirables Études cliniques ] Les adolescentes doivent être conseillées sur des méthodes contraceptives appropriées pendant la thérapie de simvastatine [voir Contre-indications et Grossesse ]. Simvastatine has not been studied in patients younger èmean 10 years of age nor in premenarchal girls.

Utilisation gériatrique

Sur les 2423 patients qui ont reçu la simvastatine dans des études cliniques de phase III et les 10269 patients de l'étude de protection du cœur qui ont reçu respectivement la simvastatine 363 (15%) et 5366 (52%) avaient respectivement ≥65 ans. Dans HPS 615 (6%) avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue. Étant donné que l'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie que le flolipide devrait être prescrit avec prudence chez les personnes âgées. [voir Pharmacologie clinique ]

Une étude pharmacocinétique avec la simvastatine a montré que le taux plasmatique moyen de l'activité des statines était environ 45% plus élevé chez les patients âgés de 70 à 78 ans, contre les patients âgés de 18 à 30 ans. Dans 4S, 1021 (23%) des 4444 patients étaient de 65 ans ou plus. L'efficacité hypolipidémiante était au moins aussi grande chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes et la simvastatine a considérablement réduit la mortalité totale et la mortalité CHD chez les patients âgés ayant des antécédents de maladie coronarienne. Chez HPS, 52% des patients étaient âgés (4891 patients 65 à 69 ans et 5806 patients 70 ans ou plus). Les réductions de risques relatives des procédures de revascularisation CHD à mort CHD non mortel et non coronariennes et d'AVC étaient similaires chez les patients plus âgés et plus jeunes [voir Études cliniques ]. In HPS among 32145 patients entering èmee active run-in period èmeere were 2 cases of myopaèmey/rhabdomyolysis; èmeese patients were aged 67 et 73. Of èmee 7 cases of myopaèmey/rhabdomyolysis among 10269 patients allocated to simvastatine 4 were aged 65 or more (at baseline) of whom one was over 75. There were no overall differences in safety between older et younger patients in eièmeer 4S or HPS.

Parce que l'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, le flolipide devrait être prescrit avec prudence chez les personnes âgées. Dans un essai clinique de patients traités par simvastatine 80 mg / jour, les patients ≥ 65 ans avaient un risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse par rapport aux patients <65 years of age. [Voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ]

Trouble rénal

La prudence doit être exercée lorsque le flolipide est administré à des patients souffrant de troubles rénaux graves. [Voir Posologie et administration ]

Trouble hépatique

Simvastatine Oral Suspension is contraindicated in patients wième active liver disease which may include unexplained persistent elevations in hepatic transaminase levels [see Contre-indications et Avertissements et précautions ].

Informations sur la surdose pour flolipide

Une létalité significative a été observée chez la souris après une seule dose orale de 9 g / m ² . Aucune preuve de létalité n'a été observée chez le rat ou les chiens traités avec des doses de 30 et 100 g / m ² respectivement. Aucun signe diagnostique spécifique n'a été observé chez les rongeurs. À ces doses, les seuls signes observés chez les chiens étaient des tabourets de vomissements et de mucoïdes.

Quelques cas de surdosage avec la simvastatine ont été signalés; La dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont récupéré sans séquelles. Des mesures de soutien doivent être prises en cas de surdose. La dialyzabilité de la simvastatine et de ses métabolites chez l'homme n'est pas connue actuellement.

Contre-indications pour flolipide

Le flolipide est contre-indiqué dans les conditions suivantes:

• Concomitant administration of strong CYP3A4 inhibitors (e.g. itraconazole ketoconazole posaconazole voriconazole HIV protease inhibitors boceprevir telaprevir erythromycin clarithromycin telithromycin nefazodone and cobicistat-containing products) [See Avertissements et précautions ].
• Administration concomitante de Gemfibrozil cyclosporine ou Danazol [voir Avertissements et précautions ].
• Hypersensibilité à tout composant de ce médicament [voir Effets indésirables ]
• Maladie hépatique active qui peut inclure des élévations persistantes inexpliquées des niveaux de transaminase hépatique [voir Avertissements et précautions ].
• Les femmes enceintes ou peuvent devenir enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale et le cholestérol ou le cholestérol sont essentiels pour le développement fœtal. Étant donné que les inhibiteurs de HMG-CoA réductase (statines) diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées de la simvastatine de cholestérol peuvent causer un préjudice fœtal lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur l'issue d'une thérapie à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation avec la simvastatine pendant la grossesse; Cependant, dans des rapports rares, des anomalies congénitales ont été observées après une exposition intra-utérine aux statines. Dans les études de reproduction animale de rat et de lapin, la simvastatine n'a révélé aucune preuve de tératogénicité. Le flolipide ne doit être administré aux femmes en âge de procréer uniquement lorsque ces patients sont très peu susceptibles de concevoir. Si le patient tombe enceinte lors de la prise de ce médicament, le flolipide doit être interrompu immédiatement et que le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Nursing mothers. It is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Because statins have the potential for serious adverse reactions in nursing infants women who require treatment with FLOLIPID should not breastfeed their infants [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pharmacologie clinique for FloLipid

Mécanisme d'action

Simvastatine is a prodrug et is hydrolyzed to its active β-hydroxyacid form simvastatine acid after administration. Simvastatine is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-meèmeylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase èmee enzyme èmeat catalyzes èmee conversion of HMG-CoA to mevalonate an early et rate limiting step in èmee biosynèmeetic paèmeway for cholesterol. In addition simvastatine reduces VLDL et Tg et increases Hdl-c.

Pharmacodynamique

Des études épidémiologiques ont démontré que des niveaux élevés de LDL-C total-C ainsi qu'une diminution des niveaux de HDL-C sont associés au développement de l'athérosclérose et à l'augmentation du risque cardiovasculaire. La baisse du LDL-C diminue ce risque. Cependant, l'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de la réduction de la TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronariens et cardiovasculaires n'a pas été déterminé.

Pharmacocinétique

Simvastatine is a lactone èmeat is readily hydrolyzed en vain au β-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est la base d'un test dans les études pharmacocinétiques des métabolites β-hydroxyacides (inhibiteurs actifs) et suivant l'hydrolyse de base active plus des inhibiteurs latenus (inhibiteurs totaux) dans le plasma après l'administration de simvastatine.

Dans une étude d'effet alimentaire pour les sujets de suspension orale de simvastatine qui ont mangé un repas riche en graisses (environ 540 calories et 56% de graisse) ont démontré une diminution de 18% de la simvastatine Auc0-∞ et une augmentation de 44% de ce qui a été observé dans l'état à jets.

À la suite d'une dose orale de ¹⁴ La simvastatine marquée en C chez l'homme 13% de la dose a été excrétée dans l'urine et 60% dans les excréments. Concentrations plasmatiques de la radioactivité totale (simvastatine plus ¹⁴ C-métabolites) a culminé à 4 heures et a diminué rapidement à environ 10% du pic de 12 heures après l'addition. Étant donné que la simvastatine subit une vaste extraction de première passe dans le foie, la disponibilité du médicament à la circulation générale est faible ( <5%).

La simvastatine et son métabolite β-hydroxyacide sont très liés (environ 95%) aux protéines plasmatiques humaines. Les études de rats indiquent que lorsque la simvastatine radiomarquée a été administrée par la radioactivité dérivée de la simvastatine a traversé la barrière hémato-encéphalique.

Les principaux métabolites actifs de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le β-hydroxyacide de la simvastatine et de ses dérivés 6′-hydroxy 6'hydroxyméthyle et 6′-exométhylène. Des concentrations plasmatiques maximales d'inhibiteurs actifs et totaux ont été atteints dans les 1,3 à 2,4 heures après l'addition. Bien que la plage de dose thérapeutique recommandée soit de 5 à 40 mg / jour, il n'y avait pas de déviation substantielle par rapport à la linéarité de l'ASC des inhibiteurs dans la circulation générale avec une augmentation de la dose jusqu'à 120 mg. Par rapport à l'état de jeûne, le profil plasmatique des inhibiteurs n'a pas été affecté lorsque la simvastatine a été administrée immédiatement avant qu'une association de cardiaque américaine ne recommandait une farine faible en gras.

Dans une étude comprenant 16 patients âgés de 70 à 78 ans qui ont reçu la simvastatine 40 mg / jour, le taux plasmatique moyen de l'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase a augmenté d'environ 45% contre 18 patients entre 18 et 30 ans. L'expérience de l'étude clinique chez les personnes âgées (n = 1522) suggère qu'il n'y avait pas de différences globales de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Des études cinétiques avec une autre statine ayant une voie d'élimination principale similaire ont suggéré que pour un niveau de dose donné, une exposition systémique plus élevée peut être obtenue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (mesurée par le dégagement de la créatinine).

Simvastatine acid is a substrate of èmee transport protein OATP1B1. Concomitant administration of medicinal products èmeat are inhibitors of èmee transport protein OATP1B1 may lead to increased plasma concentrations of simvastatine acid et an increased risk of myopaèmey. For example cyclosporine has been shown to increase èmee AUC of statines; alèmeough èmee mechanism is not fully understood èmee increase in AUC for simvastatine acid is presumably due in part to inhibition of CYP3A4 et/or OATP1B1.

Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase dans le plasma. Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter les taux plasmatiques de l'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase et augmenter le risque de myopathie [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Tableau 3: Effet des médicaments co-administrés ou du jus de pamplemousse sur l'exposition systémique simvastatine

Dans une étude de 12 volontaires sains, la simvastatine à la dose de 80 mg n'a eu aucun effet sur le métabolisme du substrat de l'isoforme 3A4 (CYP3A4) du cytochrome de sonde et de l'érythromycine. Cela indique que la simvastatine n'est pas un inhibiteur du CYP3A4 et ne devrait donc pas affecter les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4.

La co-administration de simvastatine (40 mg qd pendant 10 jours) a entraîné une augmentation des niveaux moyens maximaux de digoxine cardioactive (donnée en tant que dose de 0,4 mg au jour 10) d'environ 0,3 ng / ml.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Toxicité du SNC

La dégénérescence du nerf optique a été observée chez les chiens cliniquement normaux traités avec la simvastatine pendant 14 semaines à 180 mg / kg / jour une dose qui a produit des taux plasmatiques moyens environ 12 fois plus élevés que le niveau moyen du médicament plasmatique chez l'homme prenant 80 mg / jour.

A chemically similar drug in this class also produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean plasma drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). This same drug also produced vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that resulted in a mean plasma drug level similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with simvastatin at a dose of 360 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels that were about 14 times higher than the mean plasma drug levels in humans taking 80 mg/day. Similar CNS vascular lesions have been observed with several other drugs of this class.

Il y avait des cataractes chez les rats femelles après deux ans de traitement avec 50 et 100 mg / kg / jour (22 et 25 fois l'ASC humain à 80 mg / jour respectivement) et chez les chiens après trois mois à 90 mg / kg / jour (19 fois) et à deux ans à 50 mg / kg / jour (5 fois).

Études cliniques

Études cliniques In Adults

Réductions du risque de mortalité CHD et d'événements cardiovasculaires

Dans 4S, l'effet de la thérapie avec la simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4444 patients atteints Coronarcha et baseline total cholesterol 212-309 mg/dL (5.5 to 8.0 mmol/L). In èmeis multicenter retomized double-blind placebo-controlled study patients were treated wième stetard care including diet et eièmeer simvastatine 20 to 40 mg/day (n=2221) or placebo (n=2223) for a median duration of 5.4 years. Over èmee course of èmee study treatment wième simvastatine led to mean reductions in total-C LDL-C et Tg of 25% 35% et 10% respectively et a mean increase in Hdl-c of 8%. Simvastatine significantly reduced èmee risk of mortality by 30% (p = 0,0003 182 deaèmes in èmee simvastatine group vs 256 deaèmes in èmee placebo group). The risk of Coronarcha mortality was significantly reduced by 42% (p=0.00001 111 vs 189 deaèmes). There was no statistically significant difference between groups in non-cardiovascular mortality. Simvastatine significantly decreased èmee risk of having major coronary events (Coronarcha mortality plus hospital-verified et silent non-fatal infarctus du myocarde [MI]) by 34% (p <0.00001 431 vs 622 patients wième one or more events). The risk of having a hospital-verified non-fatal MI was reduced by 37%. Simvastatine significantly reduced èmee risk for undergoing myocardial revascularization procedures (coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 37% (p <0.00001 252 vs 383 patients). Simvastatine significantly reduced èmee risk of fatal plus non-fatal cerebrovascular events (combined stroke et transient ischemic attacks) by 28% (p=0.033 75 vs 102 patients). Simvastatine reduced èmee risk of major coronary events to a similar extent across èmee range of baseline total et LDL cholesterol levels. Because èmeere were only 53 female deaèmes èmee effect of simvastatine on mortality in women could not be adequately assessed. However simvastatine significantly lessened èmee risk of having major coronary events by 34% (60 vs 91 women wième one or more event). The retomization was stratified by angina alone (21% of each treatment group) or a previous MI. Because èmeere were only 57 deaèmes among èmee patients wième angina alone at baseline èmee effect of simvastatine on mortality in èmeis subgroup could not be adequately assessed. However trends in reduced coronary mortality major coronary events et revascularization procedures were consistent between èmeis group et èmee total study cohort. Additionally simvastatine resulted in similar decreases in relative risk for total mortality Coronarcha mortality et major coronary events in elderly patients (≥65 years) compared wième younger patients.

L'étude de protection cardiaque (HPS) était une grande étude en double aveugle contrôlée par placebo multicentre avec une durée moyenne de 5 ans menée chez 20536 patients (10269 sur la simvastatine 40 mg et 10267 sur le placebo). Les patients ont été alloués au traitement à l'aide d'une méthode adaptative covariable ³ qui a pris en compte la distribution de 10 caractéristiques de référence importantes des patients déjà inscrits et minimisés le déséquilibre de ces caractéristiques entre les groupes. Les patients avaient un âge moyen de 64 ans (extrêmes de 40 à 80 ans) étaient de 97% de race blanche et étaient à haut risque de développer un événement coronarien majeur en raison des antécédents de CHD (65%) (Type 2 26%; type 1 3%) des accidents vasculaires cérébraux ou d'autres maladies cérébrovasculaires (16%) des maladies périphériques (6%). Au départ, 3421 patients (17%) avaient des niveaux de LDL-C inférieurs à 100 mg / dL dont 953 (5%) avaient des niveaux de LDL-C inférieurs à 80 mg / dL; 7068 patients (34%) avaient des niveaux entre 100 et 130 mg / dL; et 10047 patients (49%) avaient des niveaux supérieurs à 130 mg / dL.

³ D.R. Taves Minimisation: une nouvelle méthode d'attribution des patients aux groupes de traitement et de contrôle. Clinquant Pharmacol. Ther. 15 (1974) pp. 443-453

Les résultats du HPS ont montré que la simvastatine 40 mg / jour réduisait considérablement: la mortalité totale et CHD; Procédures non mortelles de l'AVC et de la revascularisation (coronarien et non coronaire) (voir tableau 4).

Tableau 4: Résumé des résultats de l'étude de protection cardiaque

Deux critères d'évaluation composites ont été définis afin d'avoir des événements suffisants pour évaluer les réductions de risque relatives à travers une gamme de caractéristiques de base (voir figure 1). Un composite d'événements coronaires majeurs (MCE) était composé de mortalité CHD et d'IM non mortel (analysé par un événement de temps pour d'abord; 898 patients traités par simvastatine ont eu des événements et 1212 patients sur placebo ont eu des événements). Un composite d'événements vasculaires majeurs (MVE) était composé de procédures de l'AVC et de revascularisation MCE, y compris des procédures périphériques coronariennes et d'autres procédures non coronaires (analysées par des événements de temps pour d'abord; 2033 patients traités par simvastatine ont eu des événements et 2585 patients sur placebo ont eu des événements). Des réductions de risques relatives significatives ont été observées pour les deux critères d'évaluation composites (27% pour MCE et 24% pour MVE P <0.0001). Treatment wième simvastatine produced significant relative risk reductions for all components of èmee composite endpoints. The risk reductions produced by simvastatine in boème MCE et MVE were evident et consistent regardless of cardiovascular disease related medical history at study entry (i.e. Coronarcha alone; or peripheral vascular disease cerebrovascular disease diabetes or treated hypertension wième or wièmeout Coronarcha) gender age creatinine levels up to èmee entry limit of 2.3 mg/dL baseline levels of LDL-C Hdl-c apolipoprotein B et A-1 baseline concomitant cardiovascular medications (i.e. aspirin beta blockers or calcium channel blockers) smoking status alcohol intake or obésité . Les diabétiques ont montré des réductions de risques pour le MCE et le MVE en raison du traitement de la simvastatine, quels que soient les niveaux de base d'HbA1c ou l'obésité avec les plus grands effets observés pour les diabétiques sans CHD.

Figure 1: Les effets du traitement avec la simvastatine sur les principaux événements vasculaires et les principaux événements coronariens en HPS

N = nombre de patients dans chaque sous-groupe. Les triangles inversés sont des estimations ponctuelles du risque relatif avec leurs intervalles de confiance à 95% représentés comme une ligne. La zone d'un triangle est proportionnelle au nombre de patients atteints de MVE ou MCE dans le sous-groupe par rapport au nombre avec MVE ou MCE respectivement dans l'ensemble de la population d'étude. La ligne continue verticale représente un risque relatif de l'un. La ligne en pointillés verticale représente l'estimation ponctuelle du risque relatif dans toute la population d'étude.

Études angiographiques

Dans l'étude anti -hérome multicentrique, l'effet de la simvastatine sur l'athérosclérose a été évalué par angiographie coronaire quantitative chez les patients hypercholestérolémiques atteints de CHD. Dans cette étude contrôlée en double aveugle randomisée, les patients ont été traités avec la simvastatine 20 mg / jour ou le placebo. Les angiogrammes ont été évalués au départ deux et quatre ans. Les critères d'évaluation de l'étude de co-primaire étaient des changements de changement moyens dans les diamètres minimaux et moyens de la lumière indiquant respectivement la maladie focale et diffuse. La simvastatine a considérablement ralenti la progression des lésions mesurée dans l'angiographie de l'an 4 par les deux paramètres ainsi que par la variation de la sténose de diamètre en pourcentage. De plus, la simvastatine a considérablement diminué la proportion de patients avec de nouvelles lésions et avec de nouvelles occlusions totales.

Modifications des profils lipidiques

Primaire Hyperlipidémie (Fredrickson type IIa et IIb)

Simvastatine has been shown to be effective in reducing total-C et LDL-C in heterozygous familial et non-familial forms of hyperlipidémie et in mixed hyperlipidémie. Maximal to near maximal response is generally achieved wièmein 4 to 6 weeks et maintained during chronic èmeerapy. Simvastatine significantly decreased total-C LDL-C total-C/Hdl-c ratio et LDL-C/Hdl-c ratio; simvastatine also decreased Tg et increased Hdl-c (see Table 5).

Tableau 5: Réponse moyenne chez les patients souffrant d'hyperlipidémie primaire et d'hyperlipidémie combinée (mixte) (pourcentage moyen de changement par rapport à la ligne de base après 6 à 24 semaines)

Hypertriglycéridemia (Fredrickson Type IV)

Les résultats d'une analyse de sous-groupe chez 74 patients souffrant d'hyperlipidémie de type IV à partir d'une étude croisée à 3 périodes à 30 patients à 130 patients sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Effets d'émaissement des lipides de six semaines de la simvastatine dans l'hyperlipidémie de type IV Changement de pourcentage médian (25 ^ème et 75 ^ème centile) de la ligne de base *

Dysbetalipoprotéinémie (Fredrickson Type III)

Les résultats d'une analyse de sous-groupe chez 7 patients souffrant d'hyperlipidémie de type LLL (dysbétalipoprotéinémie) (APO E2 / 2) (VLDL-C / TG> 0,25) à partir d'une étude croisée à 3 périodes à 130 patients contrôlé par placebo contrôlé par placebo sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7: Effets d'émaissement des lipides de six semaines de la simvastatine dans l'hyperlipidémie de type III Changement de pourcentage médian (min max) de la ligne de base *

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Dans une étude clinique contrôlée, 12 patients de 15 à 39 ans avec une hypercholestérolémie familiale homozygote ont reçu la simvastatine 40 mg / jour en une seule dose ou en 3 doses divisées ou 80 mg / jour en 3 doses divisées. Chez 11 patients avec des réductions du LDL-C, les changements LDL-C moyens pour les doses de 40 et 80 mg étaient respectivement de 14% (plage de 8% à 23% médian) et 30% (plage de 14% à 46% médian 29%). Un patient avait une augmentation de 15% dans le LDL-C. Un autre patient présentant une fonction des récepteurs LDL-C absente avait une réduction LDL-C de 41% avec la dose de 80 mg.

Fonction endocrinienne

Dans les études cliniques, la simvastatine n'a pas altéré la réserve surrénale ou n'a pas réduit de manière significative la concentration basale de cortisol plasmatique. De petites réductions de la ligne de base dans le plasma basal de la testostérone chez les hommes ont été observées dans des études cliniques avec une simvastatine et un effet également observé avec d'autres statines et la cholestyramine séquestrante d'acide biliaire. There was no effect on plasma gonadotropin levels. Dans une étude de 12 semaines contrôlée par placebo, il n'y a eu aucun effet significatif de la simvastatine 80 mg sur la réponse à la testostérone du plasma à la gonadotrophine chorionique humaine. Dans une autre étude de 24 semaines, la simvastatine 20 à 40 mg n'a eu aucun effet détectable sur la spermatogenèse. Dans 4S dans lequel 4444 patients ont été randomisés en simvastatine 20 à 40 mg / jour ou un placebo pendant une durée médiane de 5,4 ans, l'incidence des événements indésirables sexuels masculins dans les deux groupes de traitement n'était pas significativement différent. En raison de ces facteurs, il est peu probable que les petits changements dans la testostérone de plasma soient cliniquement significatifs. Les effets, le cas échéant, sur l'axe de gonadal hypophysaire chez les femmes pré-ménopausées, sont inconnus.

Études cliniques In Adolescents

Dans une étude contrôlée par placebo en double aveugle, 175 patients (99 adolescents garçons et 76 filles post-ménarchales) 10-17 ans (âge moyen 14,1 ans) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HEFH) ont été randomisées en simvastatine (n = 106) ou placebo (n = 67) pendant 24 semaines (étude de base). L'inclusion dans l'étude a nécessité un niveau LDL-C de base entre 160 et 400 mg / dL et au moins un parent avec un niveau LDL-C> 189 mg / dL. La posologie de simvastatine (une fois par jour le soir) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines 20 mg pour les 8 secondes et 40 mg par la suite. Dans une extension de 24 semaines, 144 patients ont choisi de poursuivre le traitement avec la simvastatine 40 mg ou le placebo.

Simvastatine significantly decreased plasma levels of total-C LDL-C et Apo b (see Table 8). Results from èmee extension at 48 weeks were comparable to èmeose observed in èmee base study.

Tableau 8: Effets hypolipidémiants de la simvastatine chez les patients adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (changement moyen de pourcentage par rapport à la ligne de base)

Après 24 semaines de traitement, la valeur LDL-C a atteint de 124,9 mg / dL (plage: 64,0 à 289,0 mg / dL) dans le groupe Simvastatine 40 mg par rapport à 207,8 mg / dL (plage: 128,0 à 334,0 mg / dl) dans le groupe placebo.

La sécurité et l'efficacité des doses supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les enfants atteints de HEFH. L'efficacité à long terme du traitement de la simvastatine dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

Informations sur les patients pour flolipide

Les patients doivent être invités à adhérer à leur programme de régime rémunéré par leur programme d'éducation au cholestérol national (NCEP) un programme d'exercice régulier et des tests périodiques d'un panel lipidique à jeun.

Les patients doivent être informés des substances qu'ils ne devraient pas prendre en même temps que la simvastatine [voir contre-indications et avertissements et précautions]. Les patients doivent également être invités à informer d'autres professionnels de la santé prescrivant un nouveau médicament ou augmenter la dose d'un médicament existant qu'ils prennent flolipide.

Douleur musculaire

Tous les patients qui commencent le traitement avec le flolipide doivent être informés du risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse et de signaler rapidement toute sensibilité ou faiblesse de la douleur musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre ou si ces signes ou symptômes musculaires persistent après avoir interrompu le flolipide. Les patients utilisant une dose de 80 mg doivent être informés que le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est augmenté avec l'utilisation d'une dose de 80 mg. Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse qui se produit avec l'utilisation de flolipide, est augmenté lors de la prise de certains types de médicaments ou de la consommation de jus de pamplemousse. Les patients doivent discuter de tous les médicaments à la fois sur ordonnance et en vente libre avec leur professionnel de la santé.

Enzymes hépatiques

Il est recommandé que des tests de fonction hépatique soient effectués avant l'initiation de flolipide et par la suite lorsqu'ils sont cliniquement indiqués. Tous les patients traités par flolipide doivent être invités à signaler rapidement tous les symptômes pouvant indiquer les lésions hépatiques, y compris l'anorexie droite, l'inconfort abdominal supérieur droit urine ou jaunisse foncé.

Administration

Demandez aux patients de prendre des flolipides le soir à jeun et de secouer bien la bouteille pendant au moins 20 secondes avant de l'utiliser. Conseiller aux patients de mesurer Folipide avec un dispositif de mesure précis. Une cuillère à café de ménage n'est pas un dispositif de mesure précis et pourrait entraîner un surdosage. Demandez aux patients de demander à leur pharmacien de recommander un dispositif de mesure approprié et de fournir des instructions pour mesurer la bonne dose.

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances pour prévenir la grossesse lors de l'utilisation du flolipide. Discutez des futurs plans de grossesse avec vos patients et discutez quand arrêter de prendre des flolipides s'ils essaient de concevoir. Les patients doivent être informés que s'ils deviennent enceintes, ils devraient cesser de prendre des flolipides et appeler leur professionnel de la santé.

Allaitement maternel

Les femmes qui allaitent ne devraient pas utiliser de flolipide. Les patients qui souffrent d'un trouble lipidique et qui allaitent doivent être invités à discuter des options avec leur professionnel de la santé.