Mevacor

Description de Mevacor

Mevacor® (lovastatine) est un agent d'abaissement du cholestérol isolé d'une souche de Aspergillus . Après l'ingestion orale, la lovastatine qui est une lactone inactive est hydrolysée à la forme α-hydroxyacide correspondante. Il s'agit d'un métabolite principal et d'un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) réductase. Cette enzyme catalyse la conversion du HMG-CoA en mévalonate qui est une étape précoce et limitant le taux dans la biosynthèse du cholestérol.

Lovastatine est [1S- [1α (R *) 3α7α8α (2S * 4S *) 8Aα]] - 1237 88A-Hexahydro-37-diméthyl-8- [2- (tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyranoate. La forme empirique de la lovastatine est c ₂₄ H ₃₆ O ₅ et son poids moléculaire est de 404,55. Sa formule structurelle est:

La lovastatine est une poudre cristalline non hygroscopique blanche qui est insoluble dans l'eau et soluble avec parcimonie dans le méthanol d'éthanol et l'acétonitrile.

Les comprimés Mevacor sont fournis comme 20 mg et 40 mg de comprimés pour l'administration orale. En plus de l'ingrédient actif lovastatine, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: le stéarate de magnésium lactose de la cellulose et l'amidon. L'hydroxyanisole butylé (BHA) est ajoutée comme conservateur. Comprimés mevacor 20 mg contiennent également FD

Utilisations pour Mevacor

La thérapie avec Mevacor devrait être une composante d'une intervention de facteur de risque multiple chez les personnes atteintes de dyslipidémie à risque de maladie vasculaire athérosclérotique. Mevacor doit être utilisé en plus d'un régime limité dans les graisses saturées et le cholestérol dans le cadre d'une stratégie de traitement pour réduire le C et le LDL-C total pour cibler les niveaux lorsque la réponse au régime alimentaire et à d'autres mesures non pharmacologiques n'a pas été insuffisante pour réduire le risque.

Prévention primaire des maladies coronariennes

Chez les individus sans maladie cardiovasculaire symptomatique moyenne à la MEVACOR totale-C et LDL-C modérément élevée et inférieure à la moyenne HDL-C est indiquée pour réduire le risque de:

• Infarctus du myocarde
• Angine instable
• Procédures de revascularisation coronaire (voir Pharmacologie clinique Études cliniques .)

Maladie coronarienne

Mevacor est indiqué comme ralentissant la progression de l'athérosclérose coronaire chez les patients atteints de maladie coronarienne dans le cadre d'une stratégie de traitement pour réduire le C et le LDL-C à des niveaux cibles.

Hypercholestérolémie

La thérapie avec des agents altérant les lipides devrait être une composante d'une intervention de facteur de risque multiple chez les individus à risque significativement accru de maladies vasculaires athérosclérotiques en raison de l'hypercholestérolémie. Mevacor est indiqué comme un complément du régime alimentaire pour la réduction des niveaux élevés de C et de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (types IIA et IIB ² ) Lorsque la réponse au régime alimentaire restreint en graisses saturées et au cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques à elle seule a été inadéquate.

Adolescents patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Mevacor est indiqué comme un complément du régime alimentaire pour réduire les niveaux de LDL-C et d'apolipoprotéine B

1. LDL-C reste> 189 mg / dl ou

2. LDL-C reste> 160 mg / dl et:

• Il existe des antécédents familiaux positifs de maladie cardiovasculaire prématurée ou
• Deux ou plusieurs autres facteurs de risque de MCV sont présents chez le patient adolescent

Recommandations générales

Avant d'initier la thérapie avec des causes secondaires de la lovastatine d'hypercholestérolémie (par exemple, l'hypothyroïdie du diabète sucré les dysprotéinénemies obstructives obstructives alcoolisme d'alcoolisme de la pharmacothérapie) doit être exclu et un profil lipidique effectué pour mesurer le HDL-C et le TG total. Pour les patients atteints de TG de moins de 400 mg / dL ( <4.5 mmol/L) LDL-C can be estimated usdansg the followdansg equation:

LDL-C = total-C – [0.2 × (Tg) + Hdl-c]

Pour les niveaux de TG> 400 mg / dL (> 4,5 mmol / L), cette équation est moins précise et les concentrations de LDL-C doivent être déterminées par ultracentrifugation. Chez les patients hypertriglycérides, le LDL-C peut être faible ou normal malgré un C-C total élevé. Dans de tels cas, Mevacor n'est pas indiqué.

Les directives de traitement du programme d'éducation au cholestérol national (NCEP) sont résumées ci-dessous:

Lignes directrices sur le traitement des NCEP: objectifs LDL-C et points de coupe pour les changements de style de vie thérapeutique et la thérapie médicamenteuse dans différentes catégories de risques

Une fois l'objectif LDL-C atteint si le TG est toujours ≥ 200 mg / dL non-HDL-C (Total-C moins HDLC) devient une cible secondaire de traitement. Les objectifs non-HDL-C sont fixés à 30 mg / dl supérieurs aux objectifs LDL-C pour chaque catégorie de risque.

Au moment de l'hospitalisation pour un événement coronarien aigu, une considération peut être accordée à l'aménagement de médicaments à la sortie si le LDL-C est ≥ 130 mg / dL (voir Lignes directrices NCEP ci-dessus ).

Étant donné que l'objectif du traitement est de réduire le LDL-C, le NCEP recommande que les niveaux de LDL-C soient utilisés pour initier et évaluer la réponse au traitement. Ce n'est que si les niveaux LDL-C ne sont pas disponibles si le total-C est utilisé pour surveiller la thérapie.

Bien que Mevacor puisse être utile pour réduire les niveaux élevés de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie combinée et d'hypertriglycéridémie où l'hypercholestérolémie est l'anomalie majeure (l'hyperlipoprotéinémie de type IIB), il n'a pas été étudié dans des conditions où la principale anomalie est une élévation de chylomicrones VLDL ou IDL (I. Iv ou v). ² La classification du NCEP du taux de cholestérol chez les patients pédiatriques ayant des antécédents familiaux d'hypercholestérolémie ou de maladie cardiovasculaire prématurée est résumé ci-dessous:

Les enfants traités par lovastatine à l'adolescence doivent être réévalués à l'âge adulte et les changements appropriés apportés à leur régime hypocholestérol pour atteindre les objectifs adultes pour LDL-C.

Dosage pour Mevacor

Le patient doit être placé sur un régime alimentaire standard pour le cholestérol avant de recevoir Mevacor et doit continuer ce régime pendant le traitement avec Mevacor (voir Lignes directrices sur le traitement des NCEP pour plus de détails sur la thérapie alimentaire ). Mevacor should be given with meals.

Patients adultes

La dose de départ recommandée habituelle est de 20 mg une fois par jour avec le repas du soir. La plage de dosage recommandée de lovastatine est de 10 à 80 mg / jour en doses divisées simples ou deux; La dose maximale recommandée est de 80 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé de la thérapie (voir Directives du NCEP et Pharmacologie clinique ). Patients requirdansg reductions dans LDLC of 20% or more to achieve their goal (see Indications et utilisation ) devrait être démarré sur 20 mg / jour de Mevacor. Une dose de départ de 10 mg de lovastatine peut être envisagée pour les patients nécessitant des réductions plus petites. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose de 10 mg est fournie à titre d'information uniquement. Bien que les tablettes de lovastatine 10 mg soient disponibles sur le marché que Mevacor ne soit plus commercialisé dans la force de 10 mg.

Les taux de cholestérol doivent être surveillés périodiquement et une considération doit être accordée à la réduction de la dose de Mevacor si le taux de cholestérol tombe considérablement en dessous de la plage ciblée.

Dosage dans Patients takdansg Danazol diltiazem dronedarone ou verapamil

Chez les patients prenant du danazol diltiazem dronedarone ou du vérapamil, en concomitance avec le traitement de la lovastatine, il devrait commencer par 10 mg de lovastatine et ne devrait pas dépasser 20 mg / jour (voir Pharmacologie clinique Pharmacocinétique Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses Autres interactions médicamenteuses ).

Dosage dans Patients takdansg Amiodarone

Chez les patients prenant l'amiodarone concomitamment avec Mevacor, la dose ne doit pas dépasser 40 mg / jour (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses Autres interactions médicamenteuses ).

Adolescents patients (10-17 ans) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La gamme de dosage recommandée de lovastatine est de 10 à 40 mg / jour; La dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé de la thérapie (voir Lignes directrices du panel pédiatrique NCEP ⁴ Pharmacologie clinique et Indications et utilisation ). Patients requirdansg reductions dans LDL-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Mevacor. A startdansg dose of 10 mg of lovastatdans may be considered for patients requirdansg smaller reductions. Adjustments should be made at danstervals of 4 weeks or more.

Thérapie d'émaissement des lipides concomitante

Mevacor est efficace seul ou lorsqu'il est utilisé concomitamment avec des séquestrants à acides biliaires (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses ).

Dosage dans Patients with Renal Insufficiency

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (autorisation de créatinine <30 mL/mdans) dosage danscreases above 20 mg/day should be carefully considered et if deemed necessary implemented cautiously (see Pharmacologie clinique et Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

Comment fourni

No. 8123 - Comprimés Mevacor 20 mg sont des tablettes octogonales bleues codées MSD 731 d'un côté et simple de l'autre. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0006-0731-61 Unité d'utilisation des bouteilles de 60.

N ° 8124 - Comprimés Mevacor 40 mg sont des tablettes octogonales vertes codées MSD 732 d'un côté et simple de l'autre. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0006-0732-61 Unité d'utilisation des bouteilles de 60.

Stockage

Stocker à 20-25 ° C (68-77 ° F). [Voir Température ambiante contrôlée par l'USP .] Les comprimés Mevacor doivent être protégés de la lumière et stockés dans un récipient bien éclairé par la lumière.

Références

² Classification des hyperlipoprotéinémies

⁴ Programme national d'éducation au cholestérol (NCEP): Points saillants du rapport du panel d'experts sur le taux de cholestérol sanguin chez les enfants et les adolescents. Pédiatrie. 89 (3): 495-501. 1992.

Par: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 USA ou Mylan Pharmaceuticals Ulc Etobicoke Ontario Canada M8Z 2S6. Révisé: 10/2012

Effets secondaires for Mevacor

Mevacor est généralement bien toléré; Les effets indésirables ont généralement été légers et transitoires.

Phase III Études cliniques

Dans la phase III, des études cliniques contrôlées impliquant 613 patients traités avec Mevacor, le profil de l'expérience défavorable était similaire à celui ci-dessous pour l'étude Excel 8245 (voir (voir Évaluation clinique élargie de l'étude de la lovastatine [Excel] ).

Des augmentations persistantes des transaminases sériques ont été notées (voir Avertissements Dysfonctionnement du foie ). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The corresponddansg values for the control agent cholestyramdanse was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large danscreases dans CK have sometimes been reported (see Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

Évaluation clinique élargie de l'étude de la lovastatine (Excel)

Mevacor a été comparé au placebo chez 8245 patients atteints d'hypercholestérolémie (total-C 240-300 mg / dL [6,2-7,8 ​​mmol / L]) dans l'étude d'ENCEL parallèle en double aveugle randomisée de 48 semaines. Les expériences indésirables cliniques rapportées comme probablement ou certainement liées au médicament dans ≥ 1% dans tout groupe de traitement sont présentées dans le tableau ci-dessous. Pour aucun événement, l'incidence de la drogue et du placebo était statistiquement différente.

D'autres expériences indésirables cliniques rapportées comme probablement ou certainement liées au médicament dans 0,5 à 1,0 pour cent des patients de tout groupe traité par médicament sont répertoriés ci-dessous. Dans tous ces cas, l'incidence de la drogue et du placebo n'était pas statistiquement différente. Corps dans son ensemble: douleur thoracique; Gastro-intestinal: régurgitation acide vomir de la bouche sèche; Musculo-squelettique: douleur à l'épaule des jambes arthralgie; Système nerveux / psychiatrique: Paresthésie de l'insomnie; Peau: alopécie prurit; Sens spéciaux: irritation des yeux.

Dans l'étude Excel (voir Pharmacologie clinique Études cliniques ) 4,6% des patients traités jusqu'à 48 semaines ont été interrompus en raison des expériences indésirables cliniques ou de laboratoire qui ont été évaluées par l'investigateur comme probablement ou certainement liées à la thérapie avec Mevacor. La valeur du groupe placebo était de 2,5%.

Étude de prévention de l'athérosclérose coronaire de l'Air Force / Texas (AFCAPS / Texcaps)

Dans AFCAPS / TexCaps (voir Pharmacologie clinique Études cliniques ) impliquant 6605 participants traités avec 20 à 40 mg / jour de mévacor (n = 3304) ou un placebo (n = 3301) Le profil de sécurité et de tolérabilité du groupe traité avec Mevacor était comparable à celui du groupe traité avec un placebo au cours d'une médiane de 5,1 ans de suivi. Les expériences défavorables rapportées dans AFCAPS / TexCaps étaient similaires à celles rapportées dans Excel (voir Effets indésirables Évaluation clinique élargie de l'étude de la lovastatine (Excel) ).

Thérapie concomitante

Dans des études cliniques contrôlées dans lesquelles la lovastatine a été administrée en concomitance avec la cholestyramine, aucun effectif indésirable particulier à ce traitement concomitant n'a été observé. Les effets indésirables qui se sont produits étaient limités à ceux rapportés précédemment avec la lovastatine ou la cholestyramine. D'autres agents hypolipidémiants n'étaient pas administrés en concomitance avec la lovastatine lors d'études cliniques contrôlées. Les données préliminaires suggèrent que l'ajout de gemfibrozil à la thérapie avec la lovastatine n'est pas associé à une plus grande réduction du LDL-C que celle obtenue avec la lovastatine seule. Dans les études cliniques non contrôlées, la plupart des patients qui ont développé une myopathie recevaient un traitement concomitant avec la cyclosporine gemfibrozil ou la niacine (acide nicotinique). L'utilisation combinée de la lovastatine avec de la cyclosporine ou du gemfibrozil doit être évitée. La prudence doit être utilisée lors de la prescription d'autres fibrates ou des doses hypolipidémiques (≥ 1 g / jour) de niacine avec de la lovastatine (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Squelettique: Muscle Cramps Myalgie Myopathie Rhabdomyolyse arthralgias.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation des statines (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

Neurologique: Dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (y compris l'altération de la déficience du goût de la parésie faciale des mouvements extraoculaires) Tremor étourdissements vertiges paresthésie neuropathie périphérique périphérique paralysie nerveuse perturbations psychiques anxiété insomnie dépression.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de déficience cognitive (par exemple, la perte de mémoire de la perte de mémoire Amnésie Délition de la mémoire) associée à l'utilisation des statines. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non sérieux et réversibles lors de l'arrêt des statines avec des temps variables à l'apparition des symptômes (1 jour à des années) et une résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Réactions d'hypersensibilité: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome polymyalgia rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis arthralgia Urticaire Asthénie Photosensibilité Fièvre Chills Flushing Malaise Dyspnée Toxique Nécrolyse épidermique Érythème Multiforme, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Gastro-intestinal: pancréatite hépatite, y compris l'hépatite active chronique Changement gras cholestatique dans le foie; et rarement la nécrose hépatique fulminante et l'hépatome fulminant; L'anorexie vomit une insuffisance hépatique mortelle et non mortelle.

Peau: alopécie prurit. Une variété de changements cutanés (par exemple les nodules décoloration de la sécheresse des changements de peau / muqueuses dans les cheveux / ongles) ont été signalés.

Reproducteur: Gynecomastia Perte de la dysfonction érectile de la libido.

Œil: Progression des cataractes (opacités des lentilles) ophtalmoplégie.

Anomalies de laboratoire

Les transaminases élevées alcalines phosphatase γ-glutamyl transpeptidase et la bilirubine; Anomalies de la fonction thyroïdienne.

Adolescents patients (10-17 ans)

Dans une étude contrôlée de 48 semaines chez les adolescents avec HEFH (n = 132) et une étude contrôlée de 24 semaines chez les filles qui étaient au moins 1 an après la ménarche avec HEFH (n = 54), le profil de sécurité et de tolérabilité des groupes traités avec Mevacor (10 à 40 mg par jour) était généralement similaire à celle des groupes traités avec Placebo (voir Mevacor (10 à 40 mg par jour) était généralement similaire à celle des groupes traités avec Placebo (voir Mevacor ( Pharmacologie clinique Études cliniques chez les adolescents et PRÉCAUTIONS Usage pédiatrique ).

Interactions médicamenteuses for Mevacor

Interactions CYP3A4

La lovastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'a pas d'activité inhibitrice du CYP3A4; Par conséquent, il ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. De forts inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple itraconazole kétoconazole posaconazole voriconazole clarithromycine télithromycine inhibiteurs de protéase VIH BOCEPREVIR Télaprevir néfazodone et érythromycine) et le jus de vigne augmentent le risque de myopathie en réduisant l'élimination de l'amour. (Voir Contre-indications Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse et Pharmacologie clinique Pharmacocinétique .)

Interactions avec des médicaments hypothécaires qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont donnés seuls

Le risque de myopathie est également augmenté par les médicaments absorbants des lipides suivants qui ne sont pas de forts inhibiteurs du CYP3A4 mais qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls.

Voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse.

Gemfibrozil

Autres fibrates

Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g / jour)

Autres interactions médicamenteuses

Cyclosporine : Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de cyclosporine (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

Danazol diltiazem dronedarone ou verapamil : Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de danazol diltiazem dronedarone ou de vérapamil en particulier avec des doses plus élevées de lovastatine (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ; Pharmacologie clinique Pharmacocinétique ).

Amiodarone : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

Anticoagulants de coumarine : Dans un petit essai clinique dans lequel la lovastatine a été administrée aux patients traités par la warfarine, aucun effet sur le temps de prothrombine n'a été détecté. Cependant, un autre inhibiteur de HMG-CoA réductase s'est avéré produire une augmentation de moins de deux secondes du temps de prothrombine chez des volontaires sains recevant de faibles doses de warfarine. Des saignements et / ou une augmentation du temps de prothrombine ont également été signalés chez quelques patients prenant des anticoagulants de coumarine concomitamment avec la lovastatine. Il est recommandé que chez les patients prenant des anticoagulants, le temps de prothrombine soit déterminé avant de commencer la lovastatine et assez fréquemment pendant la thérapie précoce pour s'assurer qu'aucune altération significative du temps de prothrombine ne se produit. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté que les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles généralement recommandés pour les patients sous anticoagulants de coumarine. Si la dose de lovastatine est modifiée, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la lovastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des changements dans le temps de prothrombine chez les patients qui ne prennent pas d'anticoagulants.

Colchicine : Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été signalés avec de la lovastatine co-administrée avec de la colchicine. Voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse .

Ranolazine : Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse .

Propranolol : Chez les volontaires normaux, il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative avec l'administration concomitante de doses uniques de lovastatine et de propranolol.

Digoxine : Chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie, l'administration concomitante de lovastatine et de digoxine n'a entraîné aucun effet sur les concentrations plasmatiques de digoxine.

Agents hypoglycémiques oraux : Dans les études pharmacocinétiques de Mevacor chez les patients diabétiques hypercholestérolémiques non insulines dépendants de la non-insuline, il n'y avait pas d'interaction médicamenteuse avec le glipizide ou avec le chlorpropamide (voir Pharmacologie clinique Études cliniques ).

Fonction endocrinienne

Des augmentations de l'HbA1c et des taux sériques de glucose à jeun ont été signalés avec des inhibiteurs de HMG-CoA réductase, notamment Mevacor.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitarygonadal axis in pre-menopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Toxicité du SNC

La lovastatine a produit une dégénérescence du nerf optique (dégénérescence wallérienne des fibres rétinogéniculées) chez les chiens cliniquement normaux de manière dose-dépendante commençant à 60 mg / kg / jour une dose qui a produit des niveaux de médicament plasmatique moyen environ 30 fois plus élevés que le niveau moyen du médicament chez l'homme prenant la dose recommandée la plus élevée (comme mâchait par l'inhibitrice totale de l'activité en enzyme). La dégénérescence vestibulocochléaire de type wallérien et la chromatolyse des cellules ganglionnaires rétiniennes ont également été observées chez les chiens traités pendant 14 semaines à 180 mg / kg / jour une dose qui a entraîné un niveau moyen de médicament plasmatique (CMAX) similaire à celui observé avec la dose de 60 mg / kg / jour.

Des lésions vasculaires du SNC caractérisées par une hémorragie périvasculaire et une infiltration de cellules mononucléaires périvasculaires des espaces périvasculaires dépôts de fibrine périvasculaires et une nécrose de petits vaisseaux ont été observés chez les chiens traités avec de la lovastatine à une dose de 180 mg / kg / jour une dose qui produisait 80 mous mg / jour.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

Des cataractes ont été observés chez les chiens traités pendant 11 et 28 semaines à 180 mg / kg / jour et 1 an à 60 mg / kg / jour.

Avertissements for Mevacor

Myopathie / rhabdomyolyse

La lovastatine comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase provoque parfois une myopathie manifestée comme une sensibilité ou une faiblesse de la douleur musculaire avec la créatine kinase (CK) au-dessus de dix fois la limite supérieure de la normale (ULN). La myopathie prend parfois la forme de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de rares décès se sont produits. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase dans le plasma.

Comme pour les autres inhibiteurs de HMG-CoA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose. Dans une étude clinique (Excel) dans laquelle les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus, il y avait un cas de myopathie chez 4933 patients randomisés pour la lovastatine 20 à 40 mg par jour pendant 48 semaines et 4 chez 1649 patients randomisés à 80 mg par jour.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) une myopathie auto-immune associée à l'utilisation des statines. L'IMNM se caractérise par: la faiblesse musculaire proximale et la créatine sérique élevée qui persistent malgré l'arrêt du traitement aux statines; Biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative; Amélioration avec des agents immunosuppresseurs.

Tous les patients entamant une thérapie avec Mevacor ou dont la dose de Mevacor augmente doit être informée du risque de myopathie et de signaler rapidement toute sensibilité ou faiblesse de la douleur musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre ou si les signes et les symptômes musculaires persistent après avoir interrompu Mevacor. La thérapie Mevacor doit être interrompue immédiatement si la myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de CK ont résolu lorsque le traitement a été rapidement interrompu. Les déterminations périodiques de CK peuvent être prises en compte chez les patients commençant un traitement avec Mevacor ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance empêchera la myopathie.

De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse sur le traitement avec la lovastatine ont eu des antécédents médicaux complexes, notamment l'insuffisance rénale, généralement en raison du diabète sucré de longue date. Ces patients méritent une surveillance plus étroite. La thérapie par mévacor doit être interrompue si des niveaux de CPK nettement élevés se produisent ou si la myopathie est diagnostiquée ou suspectée. La thérapie par mévaceur doit également être temporairement retenue chez tout patient souffrant d'une condition aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse, par exemple état septique; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; des troubles métaboliques endocriniens ou électrolytiques graves; ou épilepsie incontrôlée.

Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de la lovastatine avec les éléments suivants:

Forts inhibiteurs du CYP3A4 : La lovastatine comme plusieurs autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase est un substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les taux plasmatiques de lovastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Il s'agit notamment de l'itraconazole kétoconazole posaconazole voriconazole l'antibiotique macrolide érythromycine et clarithromycine l'antibiotique de kétolide Télithromycine VIH sur les inhibiteurs de la protéase Boceprevir Telaprevir ou le néfazodone antidépress. La combinaison de ces médicaments avec la lovastatine est contre-indiquée. Si un traitement à court terme avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 est un traitement inévitable avec la lovastatine doit être suspendu au cours du traitement (voir Contre-indications ; PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses ).

Gemfibrozil : L'utilisation combinée de la lovastatine avec Gemfibrozil doit être évitée.

Autres médicaments hypolipidémiants (autres fibrates ou ≥ 1 g / jour de niacine) : La prudence doit être utilisée lors de la prescription d'autres fibrates ou des doses hypolipides (≥ 1 g / jour) de niacine avec de la lovastatine car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. L'avantage des altérations supplémentaires des niveaux de lipides par l'utilisation combinée de la lovastatine avec d'autres fibrates ou de la niacine doit être soigneusement pesée avec les risques potentiels de ces combinaisons.

Cyclosporine : L'utilisation de la lovastatine avec la cyclosporine doit être évitée.

Danazol Diltiazem Dronedarone ou Verapamil avec des doses plus élevées de lovastatine : La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant des médicaments concomitants avec le danazol diltiazem dronedarone ou le vérapamil. Les avantages de l'utilisation de la lovastatine chez les patients recevant du danazol diltiazem dronedarone ou du vérapamil doivent être soigneusement pesés avec les risques de ces combinaisons.

Amiodarone : The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.

Colchicine : Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été signalés avec la lovastatine co-administrée avec de la colchicine et une prudence doit être exercée lors de la prescription de la lovastatine avec de la colchicine (voir PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses ).

Ranolazine : Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. L'ajustement de la dose de la lovastatine peut être pris en compte lors de la co-administration avec la ranolazine.

Les recommandations de prescription pour les agents en interaction sont résumées dans le tableau VII (voir également Pharmacologie clinique Pharmacocinétique ; PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses ; Posologie et administration ).

Tableau VII: interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse

Effets secondaires des shakes de protéines de lactosérum

Dysfonctionnement du foie

Des augmentations persistantes (à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) dans les transaminases sériques se sont produites chez 1,9% des patients adultes qui ont reçu de la lovastatine pendant au moins un an dans les premiers essais cliniques (voir Effets indésirables ). Lorsque le médicament a été interrompu ou interrompu chez ces patients, les niveaux de transaminase tombaient généralement lentement à des niveaux de prétraitement. Les augmentations sont généralement apparues de 3 à 12 mois après le début du traitement avec la lovastatine et n'étaient pas associées à la jaunisse ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Il n'y avait aucune preuve d'hypersensibilité. Dans l'étude Excel (voir Pharmacologie clinique Études cliniques ) L'incidence des augmentations persistantes des transaminases sériques sur 48 semaines était de 0,1% pour le placebo 0,1% à 20 mg / jour 0,9% à 40 mg / jour et 1,5% à 80 mg / jour chez les patients sous lovastatine. Cependant, dans une expérience post-commercialisation avec la maladie du foie symptomatique de Mevacor, il a été rarement signalé à toutes les dosages (voir Effets indésirables ).

Dans AFCAPS / Texcaps, le nombre de participants ayant des élévations consécutives de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (> 3 fois le limite supérieur de la normale) sur une médiane de 5,1 ans de suivi n'a pas été significativement différente entre les groupes Mevacor et Placebo (18 [0,6%] Vs 11 [0,3%]). La dose de départ de Mevacor était de 20 mg / jour; 50% des participants traités à Mevacor ont été titrés à 40 mg / jour à la semaine 18. Des 18 participants sur Mevacor avec des altitudes consécutives de l'ALT ou de l'AST 11 (NULL,7%) des élévations se sont produites chez les participants prenant 20 mg / jour. Des transaminases élevées ont entraîné l'arrêt de 6 (NULL,2%) participants du traitement dans le groupe Mevacor (n = 3304) et 4 (NULL,1%) dans le groupe placebo (n = 3301).

Il est recommandé d'obtenir des tests enzymatiques hépatiques avant de lancer un traitement avec Mevacor et répété comme indiqué cliniquement.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'une insuffisance hépatique mortelle et non mortelle chez les patients prenant des statines, notamment la lovastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et / ou une hyperbilirubinémie ou une ictère se produisent pendant le traitement avec Mevacor interrompant rapidement le traitement. Si une étiologie alternative n'est pas trouvée, ne redémarrez pas Mevacor.

Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et / ou ont des antécédents de maladie du foie. Une maladie hépatique active ou des élévations de transaminase inexpliquées sont des contre-indications à l'utilisation de la lovastatine.

Comme pour les autres agents hypolipidémiants modérés (moins de trois fois la limite supérieure de la normale), des élévations de transaminases sériques ont été signalées après une thérapie avec Mevacor (voir Effets indésirables ). These changes appeared soon after dansitiation of therapy with Mevacor were often transient were not accompanied by any symptoms et dansterruption of treatment was not required.

Précautions for Mevacor

Général

La lovastatine peut élever les niveaux de créatine phosphokinase et de transaminase (voir Avertissements et Effets indésirables ). This should be considered dans the differential diagnosis of chest padans dans a patient on therapy with lovastatdans.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Mevacor est moins efficace chez les patients atteints de rare hypercholestérolémie familiale homozygote, peut-être parce que ces patients n'ont pas de récepteurs LDL fonctionnels. Mevacor semble plus susceptible d'élever des transaminases sériques (voir Effets indésirables ) chez ces patients homozygotes.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans une étude cancérigène de 21 mois chez la souris, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes chez les hommes et les femmes à 500 mg / kg / jour. Cette dose a produit une exposition totale au médicament plasmatique 3 à 4 fois celle des humains étant donné la dose la plus élevée recommandée de lovastatine (l'exposition au médicament a été mesurée en tant qu'activité inhibitrice totale de HMG-CoA réductase dans le plasma extrait). Les augmentations de tumeurs n'ont pas été observées à des doses de 20 et 100 mg / kg / jour qui ont produit des expositions de médicaments de 0,3 à 2 fois celles de l'homme à la dose de 80 mg / jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes pulmonaires a été observée chez les souris femelles à environ 4 fois l'exposition au médicament humain. (Bien que les souris aient reçu 300 fois la dose humaine [HD] sur une base de poids corporel Mg / kg d'activité inhibitrice totale n'étaient que 4 fois plus élevées chez la souris que chez l'homme étant donné 80 mg de mévacor.)

Il y a eu une augmentation de l'incidence du papillome dans la muqueuse non glandulaire de l'estomac de souris commençant à des expositions de 1 à 2 fois celle des humains. La muqueuse glandulaire n'a pas été affectée. L'estomac humain ne contient que la muqueuse glandulaire.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez le rat, il y avait une relation de réponse à la dose positive pour la cancérogénicité hépatocellulaire chez les mâles à des expositions de médicaments entre 2 et 7 fois celles de l'exposition humaine à 80 mg / jour (les doses chez le rat étaient de 5 30 et 180 mg / kg / jour).

Une incidence accrue de néoplasmes thyroïdiens chez le rat semble être une réponse qui a été observée avec d'autres inhibiteurs de HMG-CoA réductase.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Aucune preuve de mutagénicité n'a été observée dans un test de mutagène microbien en utilisant des souches mutantes de Salmonella typhimurium avec ou sans activation métabolique du foie de rat ou de souris. De plus, aucune preuve de dommages à du matériel génétique n'a été notée dans un in vitro Essai d'élution alcaline utilisant des hépatocytes de rat ou de souris une étude de mutation vers l'avant V-79 mammifère in vitro Étude d'aberration chromosomique dans les cellules CHO ou un en vain Dosage d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de la souris.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Grossesse

Grossesse Catégorie X

Voir Contre-indications .

La sécurité chez les femmes enceintes n'a pas été établie.

Il a été démontré que la lovastatine produit des malformations squelettiques chez la progéniture de souris enceintes et de rats dosés pendant la gestation à 80 mg / kg / jour (fœtus de souris affectés / total: 8/307 par rapport à 4/289 dans le groupe témoin affecté par les fœtus / total: 6/324 comparés au 2/308 dans le groupe témoin). Les rats femelles dosés avant de s'accoupler par gestation à 80 mg / kg / jour avaient également des fœtus avec des malformations squelettiques (fœtus affectés / total: 1/152 par rapport à 0/171 dans le groupe témoin). La dose de 80 mg / kg / jour chez la souris est 7 fois la dose humaine basée sur la surface corporelle et chez le rat entraîne 5 fois l'exposition humaine

basé sur l'ASC. Chez les rats enceintes recevant des doses de 2 20 ou 200 mg / kg / jour et traitées par lactation, les effets suivants ont été observés: la mortalité néonatale (NULL,1% 3,5% et 46% respectivement par rapport à 0,6% dans le groupe témoin) a diminué les poids corporels tout au long de la lactation (jusqu'à 5% 8% et 38% respectivement en dessous) et les ribs supernuméraires dans les piments morts (ont affecté les feetus / total) 11/79 respectivement comparés à 0/5 dans le groupe témoin) des retards en ossification chez les chiots morts (fœtus affectés / total: 0/7 0/17 et 1/79 respectivement par rapport à 0/5 dans le groupe témoin) et des retards dans le développement de chiots (retards dans l'apparition d'une réaction de sursaut auditeur à 200 mg / kg / kg / jour).

Direct dosing of neonatal rats by subcutaneous injection with 10 mg/kg/day of the open hydroxyacid form of lovastatin resulted in delayed passive avoidance learning in female rats (mean of 8.3 trials to criterion compared to 7.3 and 6.4 in untreated and vehicle-treated controls; no effects on retention 1 week later) at exposures 4 times the human systemic exposure at 80 mg/day based on L'auc. Aucun effet n'a été observé chez les rats mâles. Aucune preuve de malformations n'a été observée lorsque des lapins enceintes ont reçu 5 mg / kg / jour (doses équivalentes à une dose humaine de 80 mg / jour à base de surface corporelle) ou une dose toxique maternellement de 15 mg / kg / jour (3 fois la dose humaine de 80 mg / jour à base de surface corporelle).

Des rapports cliniques rares d'anomalies congénitales après une exposition intra-utérine aux inhibiteurs de HMG-CoA réductase ont été reçues. Cependant dans une analyse ³ De plus de 200 grossesses suivies de manière prospective exposées au cours du premier trimestre à Mevacor ou à un autre inhibiteur étroitement lié du HMG-CoA réductase, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Ce nombre de grossesses était suffisant pour exclure une augmentation de 3 fois ou plus des anomalies congénitales sur l'incidence de fond.

Le traitement maternel avec Mevacor peut réduire les niveaux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt ordinaire des médicaments sur les lipides pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, Mevacor ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui peuvent devenir enceintes (voir Contre-indications ). Mevacor should be admdansistered to women of child-beardansg potential only when such patients are highly unlikely to conceive et have been dansformed of the potential hazards. Treatment should be immediately discontdansued as soon as pregnancy is recognized.

Mères qui allaitent

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking MEVACOR should not nurse their infants (see Contre-indications ).

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les patients de 10 à 17 ans atteints de HEFH ont été évaluées dans des essais cliniques contrôlés d'une durée de 48 semaines chez les adolescents et des essais cliniques contrôlés d'une durée de 24 semaines chez les filles au moins 1 an après la ménarche. Les patients traités par lovastatine avaient un profil d'expérience défavorable généralement similaire à celui des patients traités par placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans ces études contrôlées limitées, il n'y avait aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents ou sur la longueur du cycle menstruel chez les filles. Voir Pharmacologie clinique Études cliniques dans Adolescents ; Effets indésirables Adolescents ; et Posologie et administration Adolescents (10-17 ans) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées pendant la thérapie par la lovastatine (voir Contre-indications et PRÉCAUTIONS Grossesse ). Lovastatine has not been studied dans pre-pubertal patients or patients younger than 10 years of age.

Utilisation gériatrique

Une étude pharmacocinétique avec la lovastatine a montré que le taux plasma moyen de l'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase était d'environ 45% plus élevé chez les patients âgés de 70 à 78 ans, contre les patients âgés de 18 à 30 ans; Cependant, l'expérience d'étude clinique chez les personnes âgées indique que l'ajustement posologique basé sur cette différence pharmacocinétique liée à l'âge n'est pas nécessaire. Dans les deux grandes études cliniques menées avec la lovastatine (Excel et AFCAPS / Texcaps), 21% (3094/14850) des patients avaient ≥ 65 ans. L'efficacité de l'abandon des lipides avec la lovastatine était au moins aussi grande chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes et il n'y avait aucune différence globale de sécurité dans la plage de dosage de 20 à 80 mg / jour (voir (voir Pharmacologie clinique ).

Informations sur la surdose pour Mevacor

Après l'administration orale de Mevacor aux souris, la dose mortelle médiane observée était> 15 g / m².

Cinq volontaires humains en bonne santé ont reçu jusqu'à 200 mg de lovastatine en tant que dose unique sans expériences indésirables cliniquement significatives. Quelques cas de surdosage accidentel ont été signalés; Aucun patient n'a eu de symptômes spécifiques et tous les patients ont récupéré sans séquelles. La dose maximale prise était de 5 à 6 g.

Jusqu'à ce que de nouvelles expériences ne soient obtenues, aucun traitement spécifique de la surdosage avec Mevacor ne peut être recommandé.

La dialyzabilité de la lovastatine et de ses métabolites chez l'homme n'est pas connue à l'heure actuelle.

Contre-indications pour Mevacor

Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.

Maladie hépatique active ou élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques (voir Avertissements ).

Administration concomitante avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple itraconazole kétoconazole posaconazole voriconazole inhibiteur de protéase du VIH Boceprevir telaprévir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

Grossesse et lactation (see PRÉCAUTIONS Grossesse et Mères qui allaitent ). Athérosclérose is a chronic process et the discontdansuation of lipid-lowerdansg drugs durdansg pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hypercholestérolemia. Moreover cholestérol et other products of the cholestérol biosynthesis pathway are essential components for fetal development danscluddansg synthesis of steroids et cell membranes. Because of the ability of danshibitors of HMG-CoA reductase such as Mevacor to decrease the synthesis of cholestérol et possibly other products of the cholestérol biosynthesis pathway Mevacor is contradansdicated durdansg pregnancy et dans nursdansg mothers. Mevacor should be admdansistered to women of childbeardansg age only when such patients are highly unlikely to conceive. If the patient becomes pregnant while takdansg this drug Mevacor should be discontdansued immediately et the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus (see PRÉCAUTIONS Grossesse ).

Pharmacologie clinique for Mevacor

L'implication du cholestérol des lipoprotéines à basse densité (LDL-C) dans l'athérogenèse a été bien inomensionnée dans les études cliniques et pathologiques ainsi que dans de nombreuses expériences animales. Des études épidémiologiques et cliniques ont établi que le LDL-C élevé et le cholestérol des lipoprotéines à haute densité (HDLC) sont tous deux associés à une maladie coronarienne. Cependant, le risque de développer des maladies coronariennes est continue et a été classé sur la gamme de taux de cholestérol et de nombreux événements coronariens se produisent chez les patients atteints de cholestérol total (total-C) et de LDL-C dans l'extrémité inférieure de cette gamme.

Il a été démontré que Mevacor réduit les concentrations de LDL-C normales et élevées. La LDL est formée à partir de lipoprotéines à très basse densité (VLDL) et est catabolie principalement par le récepteur LDL à haute affinité. Le mécanisme de l'effet hypochoteux du MEVACOR peut impliquer à la fois une réduction de la concentration de VLDL-C et de l'induction du récepteur LDL conduisant à une production réduite et / ou à une augmentation du catabolisme du LDL-C. L'apolipoprotéine B tombe également considérablement pendant le traitement avec Mevacor. Étant donné que chaque particule LDL contient une molécule d'apolipoprotéine B et que la petite apolipoprotéine B se trouve dans d'autres lipoprotéines, cela suggère fortement que le mévacor ne fait pas simplement perdre de cholestérol à partir de LDL mais réduit également la concentration des particules LDL circulantes. De plus, Mevacor peut produire des augmentations de l'ampleur variable dans HDL-C et réduit modestement les triglycérides VLDL-C et plasma (TG) (voir Tableaux II-IV dans les études cliniques ). The effects of Mevacor on Lp(a) fibrdansogen et certadans other dansdependent biochemical risk markers for coronary heart disease are unknown.

Mevacor est un inhibiteur spécifique de la HMG-CoA réductase L'enzyme qui catalyse la conversion de HMG-CoA en mévalonate. La conversion de HMG-CoA en mévalonate est une première étape de la voie de biosynthèse du cholestérol.

Pharmacocinétique

La lovastatine est une lactone qui est facilement hydrolysée en vain Aux α-hydroxyacides correspondants, un fort inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est la base d'un essai dans les études pharmacocinétiques des métabolites α-hydroxyacides (inhibiteurs actifs) et après l'hydrolyse de base active plus des inhibiteurs latenus (inhibiteurs totaux) dans le plasma après l'administration de lovastatine.

Après une dose orale de la lovastatine marquée à 14C chez l'homme, 10% de la dose a été excrétée dans l'urine et 83% dans les excréments. Ce dernier représente des équivalents de médicament absorbés excrétés dans la bile ainsi que tout médicament non absorbé. Les concentrations plasmatiques de radioactivité totale (lovastatine plus 14C-métabolites) ont culminé à 2 heures et ont diminué rapidement à environ 10% du pic de 24 heures après l'addition. L'absorption de la lovastatine estimée par rapport à une dose de référence intraveineuse dans chacune des quatre espèces animales testées en moyenne environ 30% d'une dose orale. Dans les études animales après le dosage oral, la lovastatine avait une sélectivité élevée pour le foie où elle a atteint des concentrations sensiblement plus élevées que dans les tissus non cibles. La lovastatine subit une vaste extraction de première passe dans le foie son principal site d'action avec une excrétion ultérieure d'équivalents médicamenteux dans la bile. En conséquence de l'extraction hépatique étendue de la lovastatine, la disponibilité du médicament à la circulation générale est faible et variable. Dans une seule étude de dose chez quatre patients hypercholestérolémiques, il a été estimé que moins de 5% d'une dose orale de lovastatine atteint la circulation générale en tant qu'inhibiteurs actifs. Après l'administration de comprimés de lovastatine, le coefficient de variation basé sur la variabilité entre les sujets était d'environ 40% pour la zone sous la courbe (AUC) de l'activité inhibitrice totale dans la circulation générale.

La lovastatine et son métabolite α-hydroxyacide sont fortement liés (> 95%) aux protéines plasmatiques humaines. Des études animales ont démontré que la lovastatine traverse les barrières du cerveau sanguin et placentaires.

Les principaux métabolites actifs présents dans le plasma humain sont le α-hydroxyacide de la lovastatine son dérivé de 6'-hydroxy et deux métabolites supplémentaires. Des concentrations plasmatiques maximales d'inhibiteurs actifs et totaux ont été atteints dans les 2 à 4 heures suivant l'administration de dose. Alors que la plage de dose thérapeutique recommandée est de 10 à 80 mg / jour de linéarité de l'activité inhibitrice dans la circulation générale a été établie par une étude de dose unique utilisant des doses de comprimés de lovastatine de 60 à 120 mg. Avec un régime de dosage une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'inhibiteurs totaux sur un intervalle de dosage ont atteint un état d'équilibre entre les deuxième et troisième jours de traitement et étaient environ 1,5 fois ceux qui suivent une seule dose. Lorsque la lovastatine a été donnée dans des conditions à jeun, les concentrations plasmatiques d'inhibiteurs totaux étaient en moyenne environ les deux tiers ceux trouvés lorsque la lovastatine a été administrée immédiatement après un repas d'essai standard.

Dans une étude de patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml / min), les concentrations plasmatiques d'inhibiteurs totaux après une seule dose de lovastatine étaient environ deux fois plus élevées que celles des volontaires sains.

Dans une étude comprenant 16 patients âgés de 70 à 78 ans qui ont reçu du mévacor 80 mg / jour, le taux plasma moyen de l'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase a augmenté d'environ 45% par rapport à 18 patients entre 18 et 30 ans (voir (voir (voir PRÉCAUTIONS Utilisation gériatrique ).

Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris que la cyclosporine augmente les ASC des inhibiteurs de HMG-CoA réductase. L'augmentation de l'ASC pour la lovastatine et l'acide de la lovastatine est vraisemblablement due en partie à l'inhibition du CYP3A4.

randonnée en Asie du Sud-Est

Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase dans le plasma. De forts inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter les taux plasmatiques de l'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase et augmenter le risque de myopathie (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses ).

Lovastatine est un substrat pour le cytochrome P450 Isoforme 3A4 (CYP3A4) (voir PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses ). Jus de pamplemousse contadanss one or more components that danshibit CYP3A4 et can danscrease the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study ¹ 10 sujets ont consommé 200 ml de jus de pamplemousse à double résistance (une boîte de concentré congelé dilué avec une plutôt que 3 canettes d'eau) trois fois par jour pendant 2 jours et un jus de pamplemousse à double résistance de 200 ml supplémentaire avec et 30 et 90 minutes après une seule dose de 80 mg lovastatine le troisième jour. Ce régime de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation moyenne de la concentration sérique de la lovastatine et de son métabolite α-hydroxyacide (tel que mesuré par la zone sous la courbe de concentration-temps) de 15 fois et 5 fois respectivement [comme mesuré en utilisant un test chimique - chromatographie liquide haute performance]. Dans une deuxième étude, 15 sujets ont consommé un verre de 8 oz de jus de pamplemousse unique (une boîte de concentré congelé dilué avec 3 canettes d'eau) avec un petit-déjeuner pendant 3 jours consécutifs et une seule dose de 40 mg de lovastatine le soir du troisième jour. Ce régime de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation moyenne de la concentration plasmatique (mesurée par la zone sous la courbe de concentration-temps) de l'activité inhibitrice de HMG-CoA active et totale avant (pour les inhibiteurs actifs) et après (pour les inhibiteurs totaux) de la base de 1,34-pli métabolite α-hydroxyacide [mesuré à l'aide d'un test chimique - chromatographie liquide / spectrométrie de masse en tandem - différent de celui utilisé dans la première étude] de 1,94 fois et 1,57 fois respectivement. L'effet des quantités de jus de pamplemousse entre ceux utilisés dans ces deux études sur la pharmacocinétique de la lovastatine n'a pas été étudié.

Tableau I: L'effet d'autres médicaments sur l'exposition à la lovastatine lorsque les deux ont été co-administrés

Études cliniques dans Adults

Mevacor s'est avéré très efficace pour réduire le C et le LDL-C total dans les formes familiales et non familiales hétérozygotes d'hypercholestérolémie primaire et dans l'hyperlipidémie mixte. Une réponse marquée a été observée dans les 2 semaines et la réponse thérapeutique maximale s'est produite dans les 4 à 6 semaines. La réponse a été maintenue lors de la poursuite du traitement. Les doses quotidiennes uniques données le soir étaient plus efficaces que la même dose donnée le matin, peut-être parce que le cholestérol est synthétisé principalement la nuit.

Dans des études multicentriques en double aveugle chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale ou non familiale, Mevacor administré à des doses allant de 10 mg Q.P.M. à 40 mg B.I.D. a été comparé au placebo. Mevacor a diminué de manière cohérente et significativement et significative le plasma total-C LDL-C Total-C / HDL-C rapport et le rapport LDLC / HDL-C. De plus, Mevacor a produit des augmentations de l'amplitude variable dans HDL-C et une diminution modeste du VLDL-C et du TG plasmatique (voir les tableaux II via IV pour les résultats de la réponse à la dose). Les résultats d'une étude chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire sont présentés dans le tableau II.

Tableau II: Mevacor vs Placebo (pourcentage moyen de changement par rapport à la ligne de base après 6 semaines)

Mevacor was compared to cholestyramdanse dans a retomized open parallel study. The study was performed with patients with hypercholestérolemia who were at high risk of myocardial dansfarction. Summary results are presented dans Table III.

Tableau III: Mevacor vs Cholestyramine (changement de pourcentage par rapport à la ligne de base après 12 semaines)

Mevacor was studied dans controlled trials dans hypercholestérolemic patients with well-controlled nondanssuldans dependent diabète sucré avec une fonction rénale normale. L'effet de Mevacor sur lipides et lipoprotedanss et the safety profile of Mevacor were similar to that demonstrated dans studies dans nondiabetics. Mevacor had no cldansically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents.

Évaluation clinique élargie de l'étude de la lovastatine (Excel)

Mevacor a été comparé au placebo chez 8245 patients atteints d'hypercholestérolémie (total-C 240-300 mg / dL [6,2 mmol / l - 7,6 mmol / l] LDL-C> 160 mg / dl [4,1 mmol / l]) dans l'étude excembre en double semaine randomisée. Tous les changements dans les mesures lipidiques (tableau IV) chez les patients traités par Mevacor étaient liés à la dose et significativement différents du placebo (p ≤ 0,001). Ces résultats ont été maintenus tout au long de l'étude.

Tableau IV: Mevacor vs Placebo (pourcentage de changement par rapport à la ligne de base - Valeurs moyennes entre les semaines 12 et 48)

Étude de prévention de l'athérosclérose coronaire de l'Air Force / Texas (AFCAPS / Texcaps)

L'étude de prévention de l'athérosclérose coronaire de l'Air Force / Texas (AFCAPS / TEXCAPS) Une étude de prévention primaire contrôlée randomisée en double aveugle contrôlée par placebo a démontré que le traitement avec le mévaceur a diminué le taux d'événements coronariens majeurs aiguës (découverte composite de l'infarctus du myocarde. Les participants étaient des hommes d'âge moyen et âgés (âgés de 45 à 73 ans) et des femmes (55 à 73 ans) sans maladie cardiovasculaire symptomatique avec un HDL-C total moyen à modérément élevé et modérément élevée et HDL-C inférieur à la moyenne et qui étaient à haut risque basées sur un total C / HDL élevé élevé. En plus de 63% des participants avaient au moins un autre facteur de risque (HDL-C de base <35 mg/dL hypertension family history smokdansg et diabetes).

AFCAPS / Texcaps a inscrit 6605 participants (5608 hommes 997 femmes) basés sur les critères d'entrée lipidiques suivants: plage totale-C de 180-264 mg / dl LDL-C plage de 130-190 mg / dl HDL-C de ≤ 45 mg / dl pour les hommes et ≤ 47 mg / dl pour les femmes et Tg de ≤ 400 mg / dl. Les participants ont été traités avec des soins standard, y compris le régime alimentaire et le Mevacor 20-40 mg par jour (n = 3304) ou le placebo (n = 3301). Environ 50% des participants traités avec Mevacor ont été titrés à 40 mg par jour lorsque leur LDL-C est resté> 110 mg / dL à la dose de départ de 20 mg.

Mevacor reduced the risk of a first acute majeur coronary event the primary efficacy endpodanst by 37% (Mevacor 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 1). A first acute majeur coronary event was defdansed as myocardial dansfarction (54 participants on Mevacor 94 on placebo) or unstable angdansa (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpodansts Mevacor reduced the risk of unstable angdansa by 32% (1.8 vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial dansfarction by 40% (1.7 vs. 2.9%; p=0.002) et of undergodansg coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass graftdansg or percutaneous translumdansal coronary angioplasty) by 33% (3.2 vs. 4.8%; p=0.001). Trends dans risk reduction associated with treatment with Mevacor were consistent across men et women smokers et non-smokers hypertensives et non-hypertensives et older et younger participants. Participants with ≥ 2 risk factors had risk reductions (RR) dans both acute majeur coronary events (RR 43%) et coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor dans this study the effect of Mevacor on outcomes could not be adequately assessed dans this subgroup.

Figure 1: Événements coronariens majeurs aigus (point final principal)

Athérosclérose

Dans l'essai d'intervention canadien de l'athérosclérose coronaire (CCAIT), l'effet de la thérapie avec la lovastatine sur l'athérosclérose coronaire a été évalué par angiographie coronaire chez les patients hyperlipidémiques. Dans les essais cliniques contrôlés en double aveugle randomisés, les patients ont été traités avec des mesures conventionnelles (généralement un régime et 325 mg d'aspirine tous les deux jours) et de la lovastatine 20 à 80 mg par jour ou un placebo. Les angiogrammes ont été évalués au départ et à deux ans par angiographie coronarienne quantitative informatisée (QCA). La lovastatine a considérablement ralenti la progression des lésions mesurée par le changement moyen par patient dans le diamètre minimum de la lumière (le critère d'évaluation principal) et le pourcentage de sténose du diamètre et a diminué les proportions de patients catégorisés avec la progression de la maladie (33% par rapport à 50%) et avec de nouvelles lésions (16% vs 32%).

Dans un essai conçu de manière similaire, les patients surveillés de l'étude de régression de l'athérosclérose (MARS) ont été traités avec un régime alimentaire et de la lovastatine 80 mg par jour ou un placebo. Aucune différence statistiquement significative entre la lovastatine et le placebo n'a été observée pour le critère d'évaluation principal (changement moyen par patient en pourcentage de sténose de diamètre de toutes les lésions) ou pour la plupart des critères d'évaluation QCA secondaires. L'évaluation visuelle par les angiographes qui a formé une opinion consensuelle sur le changement angiographique global (score de changement mondial) était également un critère d'évaluation secondaire. Par ce point d'évaluation, un ralentissement significatif de la maladie a été observé avec la régression chez 23% des patients traités par la lovastatine, contre 11% des patients placebo.

Dans l'étude familiale sur le traitement de l'athérosclérose (GRAS), soit la lovastatine ou la niacine en combinaison avec un séquestrant d'acide biliaire pendant 2,5 ans chez les sujets hyperlipidémiques ont considérablement réduit la fréquence de progression et augmenté la fréquence de régression des lésions athérosclérotiques coronaires par QCA par rapport à l'alimentation et dans certains cas à faible résine-dose.

L'effet de la lovastatine sur la progression de l'athérosclérose dans les artères coronaires a été corroboré par des résultats similaires dans un autre système vasculaire. Dans l'étude de progression de l'artère carotide asymptomatique (ACAP), l'effet de la thérapie avec la lovastatine sur l'athérosclérose carotide a été évalué par échographie en mode B chez des patients hyperlipidémiques avec des lésions carotides précoces et sans maladie coronarienne connue au départ. Dans cet essai clinique contrôlé en double aveugle, 919 patients ont été randomisés dans une conception factorielle de 2 x 2 à la lovastatine placebo 10-40 mg par jour et / ou à la warfarine. Des échographies des parois carotides ont été utilisées pour déterminer le changement par patient de la ligne de base à trois ans dans l'épaisseur maximale moyenne intimale (IMT) de 12 segments mesurés. Il y avait une régression significative des lésions carotidiennes chez les patients recevant de la lovastatine seule par rapport à celles recevant un placebo seul (p = 0,001). La valeur prédictive des changements d'IMT pour l'AVC n'a pas encore été établie. Dans le groupe de la lovastatine, il y a eu une réduction significative du nombre de patients présentant des événements cardiovasculaires majeurs par rapport au groupe placebo (5 contre 14) et une réduction significative de la mortalité toutes causes (1 contre 8).

Œil

Il y avait une prévalence élevée d'opacités lenticulaires de base dans la population de patients incluses dans les premiers essais cliniques avec la lovastatine. Au cours de ces essais, l'apparition de nouvelles opacités a été notée à la fois dans les groupes de la lovastatine et du placebo. Il n'y a pas eu de changement cliniquement significatif dans l'acuité visuelle chez les patients qui ont subi de nouvelles opacités signalés et aucun patient, notamment ceux qui ont des opacités, notés au départ, ont interrompu le traitement en raison d'une diminution de l'acuité visuelle.

Une étude contrôlée par placebo en double aveugle en trois ans chez les patients hypercholestérolémiques pour évaluer l'effet de la lovastatine sur la lentille humaine a démontré qu'il n'y avait pas de différences cliniquement ou statistiquement significatives entre les groupes de lovastatine et placebo dans le type d'incidence ou la progression des opacités lenticulaires. Il n'y a pas de données cliniques contrôlées évaluant la lentille disponible pour le traitement au-delà de trois ans.

Études cliniques dans Adolescents

Efficacité de la lovastatine chez les adolescents avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Dans une étude contrôlée par placebo en double aveugle, 132 garçons de 10 à 17 ans (âge moyen 12,7 ans) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HEFH) ont été randomisés pour la lovastatine (n = 67) ou le placebo (n = 65) pendant 48 semaines. L'inclusion dans l'étude a nécessité un niveau LDL-C de base entre 189 et 500 mg / dL et au moins un parent avec un niveau LDL-C> 189 mg / dL. La valeur LDL-C de base moyenne était de 253,1 mg / dL (plage: 171-379 mg / dl) dans le groupe Mevacor par rapport à 248,2 mg / dL (plage: 158,5-413,5 mg / dl) dans le groupe placebo. Le dosage de la lovastatine (une fois par jour le soir) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines 20 mg pour les 8 secondes et 40 mg par la suite.

Mevacor significantly decreased plasma levels of total-C LDL-C et apolipoprotedans B (see Table V).

Tableau V: Effets hypolipidémiants de la lovastatine chez les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (changement moyen en pourcentage par rapport à la semaine 48 dans la population en intention de traiter)

La valeur LDL-C moyenne obtenue était de 190,9 mg / dL (plage: 108-336 mg / dl) dans le groupe Mevacor par rapport à 244,8 mg / dL (plage: 135-404 mg / dl) dans le groupe placebo.

Efficacité de la lovastatine chez les filles post-ménarchales souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Dans une étude contrôlée par placebo en double aveugle, 54 filles de 10 à 17 ans qui étaient au moins 1 an après la ménarche avec HEFH ont été randomisées à la lovastatine (n = 35) ou au placebo (n = 19) pendant 24 semaines. L'inclusion dans l'étude a nécessité un niveau LDL-C de base de 160 à 400 mg / dL et des antécédents parentaux d'hypercholestérolémie familiale. La valeur LDL-C de base moyenne était de 218,3 mg / dL (plage: 136,3-363,7 mg / dl) dans le groupe Mevacor par rapport à 198,8 mg / dL (plage: 151,1-283,1 mg / dl) dans le groupe placebo. Le dosage de la lovastatine (une fois par jour le soir) était de 20 mg pendant les 4 premières semaines et 40 mg par la suite.

Mevacor significantly decreased plasma levels of total-C LDL-C et apolipoprotedans B (see Table VI).

Tableau VI: Effets hypolipidémiants de la lovastatine chez les filles post-ménarchales atteintes d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (changement moyen de pourcentage par rapport à la semaine 24 dans la population en intention de traiter)

La valeur LDL-C a atteint la moyenne était de 154,5 mg / dL (plage: 82-286 mg / dl) dans le groupe Mevacor par rapport à 203,5 mg / dL (plage: 135-304 mg / dl) dans le groupe placebo.

L'innocuité et l'efficacité des doses supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les enfants. L'efficacité à long terme de la thérapie de la lovastatine dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

Références

¹ Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402.

Informations sur les patients pour Mevacor

Les patients doivent être informés des substances qu'ils ne devraient pas prendre concomitamment avec Mevacor et être invités à signaler une sensibilité ou une faiblesse de la douleur musculaire et une faiblesse rapidement inexpliqués, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après avoir interrompu Mevacor (voir la liste ci-dessous et ci-dessous et ci-dessous et Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse). Patients should also be advised to dansform other physicians prescribdansg a new medication that they are takdansg Mevacor.

Il est recommandé que les enzymes hépatiques soient vérifiées avant de commencer le traitement et si des signes ou des symptômes de lésion hépatique se produisent. Il faut conseiller à tous les patients traités avec Mevacor de signaler rapidement tous les symptômes pouvant indiquer les lésions hépatiques, y compris l'anorexie droite inconfortant supérieur droit de l'urine foncée ou jaunisse .