Rebetol

AVERTISSEMENT

Risque de troubles graves et d'effets associés à la ribavirine

• La monothérapie Rebetol n'est pas efficace pour le traitement de l'infection chronique du virus de l'hépatite C et ne doit pas être utilisée seule pour cette indication [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• La toxicité primaire de la ribavirine est l'anémie hémolytique. L'anémie associée à la thérapie par le Rebetol peut entraîner une aggravation des maladies cardiaques qui ont conduit à des infarctus myocardiques mortels et non mortels. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative ou instable ne doivent pas être traités avec Rebetol [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].
• Des effets tératogènes et embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. De plus, la ribavirine a une demi-vie à dose multiple de 12 jours et peut donc persister dans des compartiments de non-plasma pendant 6 mois. Par conséquent, la thérapie par Rebetol est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes. Des soins extrêmes doivent être prises pour éviter la grossesse pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement chez les patientes et chez les femmes partenaires de patients masculins qui suivent un traitement par le Rebetol. Au moins deux formes fiables de contraception efficace doivent être utilisées pendant le traitement et pendant la période de suivi de 6 mois après le traitement [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique et Informations sur les patients ].

Description de Rebetol

Le Rebetol (Ribavirine) est un analogue nucléosidique synthétique (analogue de purine). Le nom chimique de la ribavirine est le 1-β-d-ribofuranosyl-1h-124-triazole-3-carboxamide et a la formule structurelle suivante (voir figure 1).

Figure 1: formule structurelle

La ribavirine est une poudre cristalline blanche. Il est librement soluble dans l'eau et légèrement soluble dans l'alcool anhydre. La formule empirique est C ₈ H ₁₂ N ₄ O ₅ et the molecular weight is 244.21.

Les capsules Rebetol se composent d'une poudre blanche dans une capsule de gélatine opaque blanche. Chaque capsule contient 200 mg de ribavirine et les ingrédients inactifs microcristallins de cellulose lactose monohydrate de croscarmellose sodium et de magnésium stéarate. La coquille de capsule est constituée de gélatine de dioxyde de silicium au laury et de dioxyde de titane au lauryle de sodium. La capsule est imprimée avec de l'encre pharmaceutique bleue comestible qui est en chirurgie d'alcool d'alcool éthylique anhydre d'alcool n-butyle propylène glycol hydroxyde d'ammonium et FD

La solution orale de Rebetol est un liquide à armatures à bulles jaune pâle ou à boubère clair. Chaque millilitre de la solution contient 40 mg de ribavirine et les ingrédients inactifs saccharose glycérine sorbitol propylène glycol sodium citrate d'acide citrique sodique benzoate de sodium et saveur artificielle pour bulles

Utilisations pour Rebetol

Hépatite C chronique (CHC)

Rebetol ^® (Ribavirine) en combinaison avec l'interféron alfa-2b (PEGylated et non épocarisé) est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (CHC) chez les patients de 3 ans et plus avec une maladie hépatique compensée [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Les points suivants doivent être pris en compte lors du lancement de la thérapie combinée Rebetol avec Pegintron ^® ou intron a ^® :

• La thérapie combinée avec Rebetol / Pegintron est préférée à Rebetol / Intron A car cette combinaison fournit des taux de réponse sensiblement meilleurs [voir Études cliniques ].
• Les patients présentant les caractéristiques suivants sont moins susceptibles de bénéficier du re-traitement après avoir échoué à un cours de thérapie: Précédent non réponse à l'interféron PEGYLAGE Traitement Porceding Fibrose ou cirrhose et infection du génotype 1 [Voir Études cliniques ].
• Aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible pour la durée du traitement dure plus d'un an.

Dosage pour Rebetol

Informations générales sur le dosage

N'ouvrez pas les capsules de rébetol écrasantes ou cassez. Rebetol doit être pris avec de la nourriture [voir Pharmacologie clinique ].

Rebetol/Pegintron Combination Therapy

Patients adultes

La dose recommandée de Rebetol lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec Pegintron est de 800 mg à 1400 mg sur la base du poids corporel du patient à deux doses divisées (voir tableau 1). Reportez-vous à l'étiquetage de Pegintron pour les informations de dosage de Pegintron.

Durée du traitement - patients naïfs d'alpha-interféron

La durée du traitement pour les patients atteints de génotype 1 est de 48 semaines. L'arrêt du traitement doit être pris en compte chez les patients qui n'atteignent pas au moins un journal 2 ₁₀ Drop ou perte du virus de l'hépatite C (HCV) -RNA à 12 semaines ou si le VHC-ARN reste détectable après 24 semaines de traitement. Les patients atteints de génotype 2 et 3 doivent être traités pendant 24 semaines.

Durée du traitement - RE-TRAITATION AVEC PEGINTRON / REBETOL D'ÉCHETS DE TRAITEMENT PRÉCIÉ

La durée du traitement pour les patients qui ont auparavant échoué un traitement est de 48 semaines, quel que soit le génotype du VHC. Les patients redessinés qui ne parviennent pas à obtenir un ARN du VHC indétectable à la semaine 12 du traitement ou dont l'ARN du VHC reste détectable après 24 semaines de traitement est très peu susceptible d'atteindre la SVR et l'arrêt de la thérapie doit être envisagée [voir Études cliniques ].

Tableau 1: Dosage adulte recommandé pour Rebetol en combinaison avec Pegintron

Patients pédiatriques

Le dosage du Rebetol chez les patients pédiatriques est déterminé par le poids corporel. La dose recommandée de Rebetol lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec Pegintron chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans est de 15 mg / kg / jour à deux doses divisées (voir tableau 2). Reportez-vous à l'étiquetage de Pegintron pour les informations de dosage de Pegintron. La durée du traitement pour les patients atteints de génotype 1 est de 48 semaines. Les patients atteints de génotype 2 et 3 doivent être traités pendant 24 semaines.

Tableau 2: Dosage du Rebetol pédiatrique recommandé en combinaison avec Pegintron

Rebetol/Intron a Combination Therapy

Adultes

Durée du traitement - patients naïfs d'alpha-interféron

La dose recommandée de Rebetol lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec l'intron A dépend du poids corporel du patient (voir tableau 3). Reportez-vous à Intron A Étiquetage pour les informations sur le dosage d'interféron. La durée recommandée du traitement pour les patients non traitées auparavant avec l'interféron est de 24 à 48 semaines. La durée du traitement doit être individualisée au patient en fonction de la réponse des caractéristiques de la maladie de base au traitement et à la tolérabilité du schéma [voir Indications Effets indésirables et Études cliniques ]. After 24 semaines de traitement virologic response should be assessed. Treatment discontinuation should be considered in any patient who has not achieved an HCV-RNA below the limit of detection of the assay by 24 weeks. There are no safety et efficacy data for treatment duration laSting longer than 48 weeks in the previously untreated patient population.

Durée du traitement - RE-TRAITATION AVEC INTRON A / REBETOL chez les patients rechutés

Chez les patients qui rechutent après une monothérapie d'interféron non pigylée, la durée recommandée du traitement est de 24 semaines.

Tableau 3: Dosage recommandé par le Rebetol en combinaison avec l'intron A

Pédiatrie

La dose recommandée de Rebetol lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec l'intron A est de 15 mg / kg par jour par voie orale en deux doses divisées (voir tableau 2). Reportez-vous à Intron A Étiquetage pour les informations sur le dosage d'interféron.

La durée recommandée du traitement est de 48 semaines pour les patients pédiatriques atteints du génotype 1. Après 24 semaines de traitement, la réponse virologique doit être évaluée. L'arrêt du traitement doit être pris en considération chez tout patient qui n'a pas atteint un ARN du VHC en dessous de la limite de détection du test à ce moment. La durée recommandée du traitement pour les patients pédiatriques atteints de génotypes 2 et 3 est de 24 semaines.

Test avant le début de Rebetol

Les tests de laboratoire suivants sont recommandés chez tous les patients traités par Rebetol avant le début du traitement et par la suite par la suite.

• Tests hématologiques standard - y compris hémoglobine (Semaine de prétraitement 2 et semaine 4 de la thérapie et comme cliniquement approprié [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ] Nombre de globules blancs complets et différentiels et le nombre de plaquettes.
• CHIMISTRIES DE BLOGE-TESTS FONCTIONNELLE DE LA VILLE ET TSH.
• Grossesse - femmes de potentiel de procréation.
• ECG [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Modifications de dose

Si des réactions indésirables graves ou des anomalies de laboratoire se développent pendant la thérapie combinée Rebetol, modifiez ou interrompez la dose jusqu'à ce que la réaction indésirable abate ou diminue de la gravité (voir tableau 4) [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]. If intolerance persiSts after dose adjuStment combination therapy should be discontinued. Refer to Pegintron labeling for additional information regarding dose reduction of Pegintron.

La réduction de la dose des patients pédiatriques est réalisée en modifiant la dose recommandée par le Rebetol à partir de la dose de départ d'origine de 15 mg / kg par jour dans un processus en deux étapes à 12 mg / kg / jour puis à 8 mg / kg / jour si nécessaire (voir tableau 4).

Rebetol is contraindicated in les patients atteints de clairance de la créatinine moins de 50 ml / min [voir Contre-indications ]. Patients with impaired renal function et those over the age of 50 should be carefully monitored with respect to development of anemia [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Rebetol should be adminiStered with caution to patients with pre-exiSting cardiac disease. Assess cardiovascular Status before initiation of treatment et during therapy. If there is any deterioration of cardiovascular Status discontinue combination therapy [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire stable, une réduction de dose permanente est nécessaire si l'hémoglobine diminue de 2 g / dL ou plus pendant une période de 4 semaines. Si le niveau d'hémoglobine reste inférieur à 12 g / dL après 4 semaines sur une dose réduite, arrêtez une thérapie combinée.

Modifier ou interrompre le dosage du Rebetol chez tout patient dont le niveau d'hémoglobine tombe en dessous de 10 g / dl (voir tableau 4) [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Tableau 4: Lignes directrices pour la modification de la dose et l'arrêt du Rebetol en combinaison avec Pegintron ou Intron A basé sur les paramètres de laboratoire chez les adultes et la pédiatrie

Arrêt du dosage

Adultes

Dans le génotype du VHC 1, les patients naïfs d'interféron-alfa recevant du pegintron en combinaison avec la ribavirine arrêtent la thérapie s'il n'y a pas au moins un journal ₁₀ La baisse ou la perte d'ARN du VHC à 12 semaines de thérapie ou si les niveaux d'ARN du VHC restent détectables après 24 semaines de traitement. Quel que soit le génotype précédemment traité, les patients qui ont un ARN du VHC détectable à la semaine 12 ou 24 sont très peu susceptibles d'atteindre la RSV et l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Pédiatrie (3-17 Years Of Age)

Chez les patients recevant la combinaison de Pegintron / Rebetol (à l'exclusion du génotype HCV 2 et 3) interrompre le traitement à 12 semaines si l'ARN du VHC a chuté de moins de 2 logarithmes ₁₀ par rapport au niveau de prétraitement ou à 24 semaines si l'ARN du VHC est toujours détectable

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Rebetol Capsules 200 mg

Rebetol Solution orale 40 mg per mL

Stockage et manipulation

Rebetol 200 mg Les capsules sont des capsules opaques blanches avec Rebetol 200 mg et le logo Schering Corporation imprimé sur la coquille de capsule; Les capsules sont emballées dans une bouteille contenant 56 capsules ( NDC 0085-1351-05) 70 capsules ( NDC 0085-1385-07) et 84 capsules ( NDC 0085-1194-03). La bouteille de capsules Rebetol doit être stockée à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Rebetol Solution orale 40 mg par ml est un liquide à saveur de bubble gomme à bulles pâle ou à boubère clair et à blanc léger et il est emballé dans des bouteilles en verre ambre de 4 oz (100 ml / bouteille) avec des fermetures résistantes aux enfants ( NDC 0085-1318-01). La solution orale du Rebetol doit être stockée entre 2-8 ° C (36-46 ° F) ou à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Fabriqué par: Famar Montréal Inc. Pointe-Claire Québec H9R 1B4 Canada. Révisé: mars 2022

Rebetol Capsules manufactured by: Merck Sharp & Dohme Corp. a subsidiary of MERCK & CO. INC. Whitehouse Station NJ 08889 USA. Revised: Mar 2022.

Qu'est-ce que Seroquel XR est utilisé pour

Effets secondaires for Rebetol

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Toxicité embryo-foetal [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Anémie [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Pancréatite [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Troubles pulmonaires [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Troubles ophtalmiques [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Troubles dentaires et parodontaux [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Impact sur la croissance des patients pédiatriques [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Des essais cliniques avec Rebetol en combinaison avec Pegintron ou Intron A ont été menés chez plus de 7800 sujets de 3 à 76 ans.

La toxicité primaire de la ribavirine est l'anémie hémolytique. Des réductions des niveaux d'hémoglobine se sont produites dans les 1 à 2 premières semaines de traitement oral. Les réactions cardiaques et pulmonaires associées à l'anémie se sont produites chez environ 10% des patients [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Plus de 96% de tous les sujets des essais cliniques ont connu une ou plusieurs réactions indésirables. Les effets indésirables les plus couramment rapportés chez les sujets adultes recevant Pegintron ou Intron A en combinaison avec le Rebetol ont été l'inflammation du site d'injection / Fatigue de réaction / Asthénie Maux de tête Rigors Fivers Nausea Myalgie et anxiété / labilité émotionnelle / Irritabilité. Les effets indésirables les plus courants chez les sujets pédiatriques âgés de 3 ans et plus recevant le Rebetol en combinaison avec Pegintron ou Intron A étaient des maux de tête de pyrexie neutropénie site d'injection d'anorexie de la fatigue érythème et vomissements.

La section des réactions indésirables fait référence aux essais cliniques suivants:

• Rebetol/Pegintron Combination therapy trials:
  • Étude clinique 1 - a évalué la monothérapie Pegintron (non plus décrite dans cette étiquette; voir l'étiquetage de Pegintron pour des informations sur cet essai).
  • Étude 2 - Évalué la dose plate Rebetol 800 mg / jour en combinaison avec 1,5 mcg / kg / semaine Pegintron ou avec Intron A.
  • Étude 3 - Évalué le Rebetol basé sur Pegintron / Poids en combinaison avec le schéma de Rebetol PEGINTRON / DOSE PLAT.
  • Étude 4 - comparé deux doses de Pegintron (NULL,5 mcg / kg / semaine et 1 mcg / kg / semaine) en combinaison avec Rebetol et un troisième groupe de traitement recevant des pegasys ^® (180 mcg / semaine) / Copegus ^® (1000-1200 mg / jour).
  • Étude 5 - a évalué Pegintron (NULL,5 mcg / kg / semaine) en combinaison avec le Rebetol basé sur le poids chez les sujets de défaillance du traitement antérieurs.
• Thérapie combinée Pegintron / Rebetol chez les patients pédiatriques
• Rebetol/Intron a Combination Therapy trials for adults et pediatrics

Des effets indésirables graves se sont produits dans environ 12% des sujets dans des essais cliniques avec Pegintron avec ou sans Rebetol [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]. The moSt common serious events occurring in subjects traité avec Pegintron et Rebetol were depression et suicidal ideation [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ] chacun se produisant à une fréquence inférieure à 1%. Les idées ou les tentatives suicidaires se sont produites plus fréquemment chez les patients pédiatriques principalement des adolescents par rapport aux patients adultes (NULL,4% contre 1%) pendant le traitement et le suivi hors thérapie [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]. The moSt common fatal reaction occurring in subjects traité avec Pegintron et Rebetol was cardiac arreSt suicidal ideation et suicide attempt [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ] Tous se produisaient dans moins de 1% des sujets.

Réaction indésirable - Thérapie combinée de rébetol / pegintron

Sujets adultes

Les effets indésirables qui se sont produits dans l'essai clinique à une incidence supérieure à 5% sont fournis par le groupe de traitement de la thérapie combinée Rebetol / Pegintron (étude 2) dans le tableau 5.

Tableau 5: Réactions indésirables survenant chez plus de 5% des sujets adultes

Le tableau 6 résume les effets indésirables liés au traitement dans l'étude 4 qui se sont produits à une incidence supérieure ou égale à 10%.

Tableau 6: Réactions indésirables liées au traitement (supérieures ou égales à 10% d'incidence) par fréquence descendante

L'incidence des effets indésirables graves était comparable dans tous les essais. Dans l'étude 2, l'incidence des effets indésirables graves était de 17% dans les groupes Pegintron / Rebetol contre 14% dans le groupe Intron A / Rebetol. Dans l'étude 3, il y a eu une incidence similaire de réactions indésirables graves rapportées pour le groupe Rebetol basé sur le poids (12%) et pour le schéma Rebetol à dose plate.

In many but not all cases adverse reactions resolved after dose reduction or discontinuation of therapy. Some subjects experienced ongoing or new serious adverse reactions during the 6-month follow-up period. In Study 2 many subjects continued to experience adverse reactions several months after discontinuation of therapy. By the end of the 6-month follow-up period the incidence of ongoing adverse reactions by body class in the PegIntron 1.5/REBETOL group was 33% (psychiatric) 20% (musculoskeletal) and 10% (for endocrine and for GI). In approximately 10 to 15% of subjects weight loss fatigue and headache had not resolved.

28 décès de sujets ont eu lieu pendant le traitement ou le suivi dans les études 2 3 et 4. Dans l'étude 2, il y avait 1 suicide dans un sujet recevant une thérapie combinée Pegintron / Rebetol; et 1 décès en sujet dans le groupe Intron A / Rebetol (accident de véhicule à moteur). Dans l'étude 3, il y a eu 14 décès, dont 2 suicides probables et 1 était un décès inexpliqué chez une personne ayant des antécédents médicaux pertinents de dépression. Dans l'étude 4, 12 décès ont eu lieu chez des sujets qui ont reçu la thérapie combinée Pegintron / Rebetol 5 dans le bras Pegintron 1,5 MCG / Rebetol (n = 1019) et 1 dans le bras Pegintron 1 MCG / Rebetol (n = 1016) et 6 dans les sujets recevant des pEgasys / copegus (n = 1035); 3 suicides se sont produits au cours de la période de suivi du traitement OFF chez les sujets qui ont reçu une thérapie combinée Pegintron (NULL,5 mcg / kg) / Rebetol.

Dans les études 1 et 2 10 à 14% des sujets recevant du pegintron seul ou en combinaison avec un traitement par rapport au Rebetol par rapport à 6% traité avec l'intron A seul et 13% traités avec l'intron A en combinaison avec le Rebetol. Dans l'étude 3, 15% des sujets recevant Pegintron en combinaison avec le Rebetol basé sur le poids et 14% des sujets recevant du pegintron avec une thérapie rebetol à dose plate en raison d'une réaction indésirable. Les raisons les plus courantes de l'arrêt étaient liées aux effets connus de l'interféron de la systémique psychiatrique (par exemple, les maux de tête de la fatigue) ou les effets indésirables gastro-intestinaux. Dans l'étude 4, 13% des sujets du bras Pegintron 1,5 mcg / Rebetol 10% dans le bras Pegintron 1 MCG / Rebetol et 13% dans le bras Pegasys 180 mcg / copegus interrompu en raison d'événements indésirables.

Dans l'étude 2, les réductions de dose pour Rebetol étaient similaires dans les trois groupes [voir Études cliniques ] 33 à 35%. Les raisons les plus courantes des modifications de la dose étaient la neutropénie (18%) ou l'anémie (9%) (voir les valeurs de laboratoire). D'autres raisons courantes comprenaient la dépression de la fatigue des nausées et de la thrombocytopénie. Dans l'étude 3, les modifications de dose dues aux effets indésirables se sont produites plus fréquemment avec le dosage du Rebetol basé sur le poids par rapport à un dosage plat (29% et 23% respectivement). Dans l'étude 4, 16% des sujets ont subi une réduction de dose de Pegintron à 1 mcg / kg en combinaison avec Rebetol avec 4% supplémentaires nécessitant la deuxième réduction de dose de Pegintron à 0,5 mcg / kg en raison d'événements indésirables contre 15% des sujets dans le bras Pegasys / Copegus qui a nécessité une réduction de la dose / COPEGU Une deuxième réduction de dose à 90 mcg / semaine avec des pégasys.

Dans les essais de combinaison de Pegintron / Rebetol, les réactions indésirables les plus courantes ont été psychiatriques qui se sont produites chez 77% des sujets des étude 2 et 68% à 69% des sujets de l'étude 3. Ces effets indésirables psychiatriques comprenaient le plus souvent de l'irritabilité de la dépression et de l'insomnie chacune par environ 30% à 40% de subjects dans tous les groupes de traitement. Le comportement suicidaire (tentatives d'idées et suicides) s'est produit chez 2% de tous les sujets pendant le traitement ou pendant le suivi après l'arrêt du traitement [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]. In Étude 4 psychiatric adverse reactions occurred in 58% of subjects in the Pegintron 1.5 mcg/Rebetol arm 55% of subjects in the Pegintron 1 mcg/Rebetol arm et 57% of subjects in the Pegasys 180 mcg/Copegus arm.

Dans l'étude 2, la thérapie combinée Pegintron / Rebetol a induit une fatigue ou des maux de tête dans environ les deux tiers des sujets atteints de fièvre ou de rigueurs dans environ la moitié des sujets. La gravité de certains de ces symptômes systémiques (par exemple la fièvre et les maux de tête) ont eu tendance à diminuer au fur et à mesure que le traitement se poursuivait.

Les sujets recevant Rebetol / Pegintron en tant que re-traitement après avoir échoué à un régime de combinaison d'interféron antérieur ont signalé des réactions indésirables similaires à celles précédemment associées à ce schéma lors des essais cliniques de sujets naïfs de traitement.

Sujets pédiatriques

En général, le profil de réaction indésirable dans la population pédiatrique était similaire à celui observé chez les adultes. Dans l'essai pédiatrique, les effets indésirables les plus répandus étaient les maux de tête de pyrexie (80%) (62%) de la neutropénie (33%) de la fatigue (30%) d'anorexie (29%) érythème au site d'injection (29%) et de vomissements (27%). La majorité des effets indésirables étaient de gravité légère ou modérée. Des effets indésirables sévères ont été signalés dans 7% (8/107) de tous les sujets et inclus de la douleur du site d'injection (1%) dans la neutropénie des maux de tête (1%) (1%) (1%) et la pyrexie (4%). Les réactions indésirables importantes qui se sont produites dans cette population de sujets étaient la nervosité (7%; 7/107) l'agression (3%; 3/107) (2%; 2/107) et la dépression (1%; 1/107). Cinq sujets ont reçu le traitement de la lévothyroxine trois avec hypothyroïdie clinique et deux avec des élévations de TSH asymptomatiques. Le poids et le gain de hauteur des sujets pédiatriques traités avec Pegintron plus Rebetol ont retardé celle prédite par les données normatives de la population pour toute la durée du traitement. A gravement inhibé la vitesse de croissance (moins de 3 ^rd centile) a été observé dans 70% des sujets pendant le traitement.

Des modifications de dose de Pegintron et / ou de la ribavirine ont été nécessaires chez 25% des sujets en raison des effets indésirables liés au traitement le plus souvent pour la neutropénie de l'anémie et la perte de poids. Deux sujets (2%; 2/107) ont arrêté la thérapie à la suite d'une réaction indésirable.

Les effets indésirables qui se sont produits avec une incidence supérieure ou égale à 10% chez les sujets d'essai pédiatriques sont fournis dans le tableau 7.

Tableau 7: Pourcentage de sujets pédiatriques avec des effets indésirables liés au traitement (dans au moins 10% de tous les sujets)

Quatre-vingt-quatre des 107 sujets inscrits à un procès de suivi de 5 ans. Les effets à long terme sur la croissance ont été moins élevés chez les sujets traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Vingt-quatre pour cent des sujets (11/46) traités pendant 24 semaines et 40% des sujets (19/48) traités pendant 48 semaines ont eu une diminution de la hauteur pour l'âge de> 15 centile de la ligne de base de prétraitement à la fin du suivi à 5 ans. Onze pour cent des sujets (5/46) traités pendant 24 semaines et 13% des sujets (6/48) traités pendant 48 semaines ont eu une diminution de> 30 centile de hauteur pour l'âge de la ligne de base de prétraitement à la fin du suivi à 5 ans. Bien que observé dans tous les groupes d'âge, le risque le plus élevé de réduction de la hauteur à la fin du suivi à long terme semblait être le début de la thérapie combinée au cours des années de vitesse de croissance de pointe attendue [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Valeurs de laboratoire

Sujets adultes et pédiatriques

Le profil de réaction indésirable dans l'étude 3 qui a comparé la combinaison de Rebetol basée sur Pegintron / poids à un régime de Rebetol de Pegintron / Dose plat a révélé une augmentation du taux d'anémie avec un dosage basé sur le poids (29% contre 19% pour les régimes de dose fondamentaux par rapport au poids respectivement). Cependant, la majorité des cas d'anémie ont été légers et ont répondu à des réductions de dose.

Les changements dans certaines valeurs de laboratoire pendant le traitement en combinaison avec le traitement du Rebetol sont décrits ci-dessous. Les diminutions des neutrophiles et des plaquettes des leucocytes d'hémoglobine peuvent nécessiter une réduction de la dose ou une arrêt permanent de la thérapie [voir Posologie et administration ]. Changes in selected laboratory values during therapy are described in Table 8. MoSt of the changes in laboratory values in the Pegintron/Rebetol trial with pediatrics were mild or moderate.

Tableau 8: Anomalies de laboratoire sélectionnées pendant le traitement avec Rebetol et Pegintron ou Rebetol et Intron A chez des sujets non traités auparavant

Hémoglobine

Dans l'étude 2, les niveaux d'hémoglobine ont diminué à moins de 11 g / dL chez environ 30% des sujets. Dans l'étude 3, 47% des sujets recevant un dosage basé sur le poids de Rebetol et 33% sur le Rebetol à dose plate avaient une diminution des niveaux d'hémoglobine à moins de 11 g / dl. Les réductions de l'hémoglobine à moins de 9 g / dL se sont produites plus fréquemment chez les sujets recevant un dosage basé sur le poids par rapport à une possibilité de dosage plat (4% et 2% respectivement). Dans l'étude 2, une modification de la dose a été nécessaire chez 9% et 13% des sujets des groupes Pegintron / Rebetol et Intron A / Rebetol. Dans l'étude 4, les sujets recevant du pegintron (NULL,5 mcg / kg) / Rebetol avaient une diminution des niveaux d'hémoglobine à 8,5 à moins de 10 g / dL (28%) et à moins de 8,5 g / dL (3%) tandis que chez les patients recevant respectivement 180 mcg / copegus. En moyenne, les niveaux d'hémoglobine sont devenus stables par les semaines de traitement 4-6. Le modèle typique observé était une diminution des niveaux d'hémoglobine par la semaine 4 du traitement suivie d'une stabilisation et d'un plateau qui a été maintenu à la fin du traitement [voir Posologie et administration ].

Neutrophiles

Dans l'étude 2, des diminutions du nombre de neutrophiles ont été observées dans la majorité des sujets adultes traités avec Pegintron / Rebetol (85%) et intron A / Rebetol (60%). Une neutropénie potentiellement potentiellement mortelle (moins de 0,5 x 10 ⁹ / L) occurred in approximately 4% of subjects traité avec Pegintron/Rebetol et 2% of subjects traité avec Intron a/Rebetol. Eighteen percent of subjects receiving Pegintron/Rebetol required modification of interferon dosage. Few subjects (less than 1%) required permanent discontinuation of treatment. Neutrophil counts generally returned to pre-treatment levels 4 weeks after cessation of therapy [voir Posologie et administration ].

Plaquettes

Dans l'étude 2, le nombre de plaquettes a diminué à moins de 100000 / mm ³ Dans environ 20% des sujets traités avec Pegintron seuls ou avec Rebetol et chez 6% des sujets adultes traités avec l'intron A / Rebetol. Diminution sévère du nombre de plaquettes (moins de 50000 / mm ³ ) se produisent dans moins de 4% des sujets adultes. Dans l'étude, 2% ou 3% des sujets ont nécessité une modification de la dose d'intron A ou de Pegintron respectivement. Le nombre de plaquettes est généralement revenu à des niveaux de prétraitement 4 semaines après la cessation de la thérapie [voir Posologie et administration ].

Fonction thyroïdienne

Dans l'étude 2, les troubles thyroïdiens cliniquement apparents se sont produits chez les sujets traités avec l'intron A ou le Pegintron (avec ou sans Rebetol) à une incidence similaire (5% pour l'hypothyroïdie et 3% pour l'hyperthyroïdie). Les sujets ont développé de nouvelles anomalies de TSH à début pendant le traitement et pendant la période de suivi. À la fin de la période de suivi, 7% des sujets avaient toujours des valeurs de TSH anormales.

Bilirubine et acide urique

Dans l'étude 2, 10 à 14% des sujets ont développé une hyperbilirubinémie et 33 à 38% ont développé une hyperuricémie en association avec l'hémolyse. Six sujets se sont développés légers à modérés goutte .

Effets indésirables With Rebetol/Intron a Combination Therapy

Sujets adultes

Dans les essais cliniques, 19% et 6% des sujets précédemment non traités et rechutes ont respectivement interrompu le traitement en raison de réactions indésirables dans les bras combinés par rapport à 13% et 3% dans les bras uniquement interféron. Les réactions indésirables liées au traitement sélectionnées qui se sont produites dans les essais américaines avec une incidence 5% ou plus sont fournies par le groupe de traitement (voir le tableau 9). En général, les effets indésirables liés au traitement sélectionnés ont été signalés avec une incidence plus faible dans les essais internationaux par rapport aux essais américains, à l'exception des symptômes de type grippe Asthénie, nervosité et prurit.

Sujets pédiatriques

Dans les essais cliniques de 118 sujets pédiatriques de 3 à 16 ans, 6% ont interrompu le traitement en raison de réactions indésirables. Des modifications de dose ont été nécessaires chez 30% des sujets le plus souvent pour l'anémie et la neutropénie. En général, le profil de réaction indésirable dans la population pédiatrique était similaire à celui observé chez les adultes. Troubles du site d'injection Fièvre L'anorexie des vomissements et la lèvre émotionnelle se sont produites plus fréquemment chez les sujets pédiatriques par rapport aux sujets adultes. À l'inverse, les sujets pédiatriques ont subi moins de dyspepsie de la fatigue arthralgie de l'insomnie, la dyspnée et le prurit de concentration altérée par l'irritabilité par rapport aux sujets adultes. Les réactions indésirables liées au traitement sélectionnées qui se sont produites avec l'incidence 5% ou plus chez tous les sujets pédiatriques qui ont reçu la dose recommandée de Rebetol / Intron une thérapie combinée sont fournies dans le tableau 9.

Tableau 9: Réactions indésirables liées au traitement sélectionnées: sujets adultes non traités et rechuts et non traités et sujets pédiatriques non traités

Au cours d'un traitement de 48 semaines, il y a eu une diminution du taux de croissance linéaire (diminution de l'attribution du centile moyen de 7%) et une diminution du taux de gain de poids (diminution de l'attribution du centile moyen de 9%). Un renversement général de ces tendances a été noté au cours de la période post-traitement de 24 semaines. Les données à long terme chez un nombre limité de patients suggèrent cependant que la thérapie combinée peut induire une inhibition de la croissance qui entraîne une réduction de la hauteur finale de l'adulte chez certains patients [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Valeurs de laboratoire

Les changements dans les valeurs hématologiques sélectionnés (hémoglobine globules blancs neutrophiles et plaquettes) pendant le traitement sont décrits ci-dessous (voir tableau 10).

Hémoglobine

Hémoglobine decreases among subjects receiving Rebetol therapy began at Week 1 with Stabilization by Week 4. In previously untreated subjects treated for 48 weeks the mean maximum decrease from baseline was 3.1 g/dL in the US trial et 2.9 g/dL in the international trial. In relapse subjects the mean maximum decrease from baseline was 2.8 g/dL in the US trial et 2.6 g/dL in the international trial. Hémoglobine values returned to pretreatment levels within 4 to 8 weeks of cessation of therapy in moSt subjects.

Bilirubine et acide urique

Des augmentations de la bilirubine et de l'acide urique associées à l'hémolyse ont été notées dans les essais cliniques. La plupart des changements ont été modérés et inversés dans les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement. Cette observation s'est produite le plus souvent chez les sujets ayant un diagnostic antérieur du syndrome de Gilbert. Cela n'a pas été associé à un dysfonctionnement hépatique ou à une morbidité clinique.

Tableau 10: Anomalies de laboratoire sélectionnées pendant le traitement avec Rebetol et Intron A: des sujets adultes auparavant non traités et rechutes et des sujets pédiatriques non traités auparavant

Expériences de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés et rapportés lors de l'utilisation post-approbation du Rebetol en combinaison avec l'intron A ou Pegintron. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie aplasique des cellules rouges pures

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Trouble auditif vertige

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires

Hypertension pulmonaire

Troubles oculaires

Détachement rétinien séreux

Endocrine Disorders

Diabète

Interactions médicamenteuses for Rebetol

Didanosine

L'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didésoxyadénosine 5’-triphosphate) est augmentée lorsque la didanosine est co-administrée avec de la ribavirine qui pourrait provoquer ou aggraver les toxicités cliniques; Par conséquent, la co-administration de capsules Rebetol ou de solution orale et de didanosine est contre-indiquée [voir Contre-indications ]. Reports of fatal hepatic failure as well as peripheral neuropathy pancreatitis et symptomatic hyperlactatemia/lactic acidosis have been reported in clinical trials.

Analogues nucléosidiques

La décompensation hépatique (certains mortelles) s'est produite chez les patients co-infectés par le VIH / HCV cirrhotiques recevant un traitement antirétroviral combiné pour le VIH et l'interféron alpha et la ribavirine. Les patients recevant de l'interféron avec la ribavirine et les inhibiteurs de transcriptase inverse nucléoside (NRTI) doivent être surveillés étroitement pour les toxicités associées au traitement, en particulier la décompensation hépatique et l'anémie. L'arrêt des NRTI doit être considéré comme médicalement approprié (voir l'étiquetage pour le produit NRTI individuel). La réduction de la dose ou l'arrêt de l'interféron ribavirine ou les deux doit également être envisagée si l'aggravation des toxicités cliniques est observée, y compris la décompensation hépatique (par exemple, l'enfant-Pugh supérieur à 6).

La ribavirine peut contrarier la culture cellulaire antiviral Activité de la stavudine et de la zidovudine contre le VIH. La ribavirine a été démontrée dans la culture cellulaire pour inhiber la phosphorylation de la lamivudine stavudine et de la zidovudine, ce qui pourrait entraîner une diminution de l'activité antirétrovirale. Cependant, dans une étude avec un autre interféron PEGylé en combinaison avec la ribavirine sans pharmacocinétique (par exemple, les concentrations plasmatiques ou les concentrations intracellulaires triphosphorylées en métabolites) ou une interaction pharmacodynamique (par exemple de lamivudine VIH / HCV (n = 6) ont été co-administrés dans le cadre d'un régime multidrogue chez les sujets co-infectés par le VIH / HCV. L'utilisation concomitante de la ribavirine avec l'un de ces médicaments doit être effectuée avec prudence.

Médicaments métabolisés par le cytochrome P-450

Résultats de in vitro Studies using both human et rat liver microsome preparations indicated little or no cytochrome P-450 enzyme-mediated metabolism of ribavirine with minimal potential for P-450 enzyme-based drug interactions.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre les capsules intron A et Rebetol dans une étude pharmacocinétique à dose multiple.

Azathioprine

L'utilisation de la ribavirine pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients recevant de l'azathioprine a été signalée pour induire une pancytopénie sévère et peut augmenter le risque de myélotoxicité liée à l'azathioprine. L'inosine monophosphate déshydrogénase (IMDH) est nécessaire pour l'une des voies métaboliques de l'azathioprine. La ribavirine est connue pour inhiber IMDH, conduisant ainsi à l'accumulation d'une métabolite azathioprine 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MtiTP) qui est associée à la myélotoxicité (neutropénie thrombocytopénie et anémie). Les patients recevant de l'azathioprine avec de la ribavirine devraient avoir une numération sanguine complète, y compris le nombre de plaquettes surveillé chaque semaine pendant le premier mois deux fois par mois pour les deuxième et troisième mois de traitement, puis mensuellement ou plus fréquemment si une posologie ou d'autres changements de thérapie sont nécessaires [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour Rebetol

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Rebetol

Toxicité embryo-fœtale

Rebetol capsules et oral solution may cause birth defects miscarriage or Stillbirth. Rebetol therapy should not be Started until a report of a negative pregnancy teSt has been obtained immediately prior to planned initiation of therapy. Female patients should use effective contraception et have periodic monitoring with pregnancy teSts during treatment et during the 9-month period after treatment has been Stopped. Male patients et their female partners should use effective contraception during treatment et during the 6-month period after treatment has been Stopped. Extreme care muSt be taken to avoid pregnancy in female patients et in female partners of male patients. Rebetol has demonStrated significant teratogenic et embryocidal effects in all animal species teSted. These effects occurred at doses as low as one twentieth of the recommended human dose of ribavirine. [voir Avertissement de boîte Contre-indications et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Anémie

Une anémie hémolytique a été observée chez environ 10% des sujets traités par Rebetol / Intron dans des essais cliniques. L'anémie associée au Rebetol se produit dans les 1 à 2 semaines suivant l'initiation du traitement. Parce que la baisse initiale de l'hémoglobine peut être significative, obtenir des niveaux d'hémoglobine ou d'hématocrite avant le début du traitement et à la semaine 2 et la semaine 4 de la thérapie ou plus fréquemment si cliniquement indiqué. Les patients doivent ensuite être suivis comme cliniquement appropriés [voir Posologie et administration ].

Des infarctus du myocarde fatal et non mortel ont été signalés chez des patients atteints d'anémie causée par le Rebetol. Les patients doivent être évalués pour une maladie cardiaque sous-jacente avant le début du traitement de la ribavirine. Les patients atteints de maladie cardiaque préexistante devraient avoir des électrocardiogrammes administrés avant le traitement et doivent être surveillés de manière appropriée pendant le traitement. S'il y a une détérioration de la thérapie de statut cardiovasculaire doit être suspendue ou interrompue [voir Posologie et administration ]. Because cardiac disease may be worsened by drug-induced anemia patients with a hiStory of significant or unStable cardiac disease should not use Rebetol.

Pancréatite

Suspendre le Rebetol et l'intron A ou la thérapie combinée de Pegintron chez les patients présentant des signes et symptômes de pancréatite et interrompre chez les patients atteints de pancréatite confirmée.

Troubles pulmonaires

Des symptômes pulmonaires, notamment des infiltrats pulmonaires de dyspnée, une pneumonite hypertension pulmonaire et une pneumonie ont été signalées pendant le Rebetol avec une thérapie combinée alpha à l'interféron; Des cas occasionnels de pneumonie mortelle se sont produits. De plus, la sarcoïdose ou l'exacerbation de la sarcoïdose a été signalée. S'il existe des preuves d'infiltrats pulmonaires ou d'une déficience de la fonction pulmonaire, surveillez étroitement le patient et, le cas échéant, interrompre la thérapie de combinaison.

Troubles ophtalmologiques

La ribavirine est utilisée en thérapie combinée avec l'intron A ou Pegintron. Reportez-vous à l'étiquetage de Pegintron pour plus d'informations.

Tests de laboratoire

Pegintron in combination with ribavirine may cause severe decreases in neutrophil et platelet counts et hematologic endocrine (e.g. TSH) et hepatic abnormalities.

Obtenez des tests d'hématologie et de chimie du sang chez les patients sur la thérapie combinée Pegintron / Rebetol avant le début du traitement, puis périodiquement par la suite. Dans l'essai clinique pour adultes, les numéros sanguins complets (y compris les neutrophiles de l'hémoglobine et le nombre de plaquettes) et les chimies (y compris AST Alt Bilirubine et l'acide urique) ont été mesurés pendant la période de traitement aux semaines 2 4 8 12, puis à des intervalles de 6 semaines ou plus fréquemment si des anomalies se sont développées. Chez les sujets pédiatriques, les mêmes paramètres de laboratoire ont été évalués avec une évaluation supplémentaire de l'hémoglobine à la semaine 6. Les niveaux de TSH ont été mesurés toutes les 12 semaines pendant la période de traitement. L'ARN du VHC doit être mesuré périodiquement pendant le traitement [voir Posologie et administration ].

Troubles dentaires et parodontaux

Des troubles dentaires et parodontaux ont été signalés chez les patients recevant une ribavirine et une thérapie combinée à l'interféron ou à la peginterferon. De plus, la bouche sèche pourrait avoir un effet préjudiciable sur les dents et les muqueuses de la bouche pendant le traitement à long terme avec la combinaison de Rebetol et d'interféron alfa-2b pégylées ou non pigylées. Conseiller aux patients de se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et de passer des examens dentaires réguliers. Si des vomissements se produisent, conseille aux patients de rincer complètement la bouche par la suite.

Administration concomitante de l'azathioprine

La pancytopénie (diminution marquée des neutrophiles et des plaquettes des globules rouges) et de la suppression de la moelle osseuse ont été signalés dans la littérature dans les 3 à 7 semaines suivant l'administration concomitante d'interféron / ribavirine pégylé et de ribavirine et de l'azathioprine. Dans ce nombre limité de patients (n = 8), la myélotoxicité a été réversible dans les 4 à 6 semaines après le retrait du traitement antiviral du VHC et de l'azathioprine concomitante et n'a pas reconnu lors de la réintroduction de l'un ou l'autre traitement seul. Arrêter Pegintron Rebetol et l'azathioprine pour la pancytopénie et ne réintroduisez pas l'interféron / ribavirine pégylées avec de l'azathioprine concomitante [voir Interactions médicamenteuses ].

Impact sur la croissance des patients pédiatriques

Les données sur les effets de Pegintron et Rebetol sur la croissance proviennent d'une étude ouverte chez les sujets de 3 à 17 ans dans lesquels les changements de poids et de hauteur ont été comparés aux données de population normative américaines. En général, le poids et le gain de hauteur des sujets pédiatriques traités avec Pegintron et Rebetol ont pris la traîne derrière ceux prédits par les données normatives de la population pour toute la durée du traitement. A gravement inhibé la vitesse de croissance (moins de 3 ^rd centile) a été observé dans 70% des sujets pendant le traitement. Following treatment rebound growth et weight gain occurred in moSt subjects. Long-term follow-up data in pediatric subjects however indicates that Pegintron in combination therapy with Rebetol may induce a growth inhibition that results in reduced adult height in some patients [voir Effets indésirables ].

De même, un impact sur la croissance a été observé chez les sujets après un traitement avec Rebetol et Intron une thérapie combinée pendant un an. Dans un essai de suivi à long terme d'un nombre limité de ces sujets, une thérapie combinée a entraîné une réduction de la taille finale de l'adulte chez certains sujets [voir Effets indésirables ].

Non recommandé pour la monothérapie et les risques associés à la thérapie combinée

Sur la base des résultats des essais cliniques, la monothérapie de ribavirine n'est pas efficace pour le traitement de l'infection chronique du virus de l'hépatite C; Par conséquent, les capsules du Rebetol ou la solution orale ne doivent pas être utilisées seule. L'innocuité et l'efficacité des capsules Rebetol et de la solution orale n'ont été établies que lorsqu'elles sont utilisées avec intron A ou Pegintron (pas d'autres interférons) comme thérapie combinée.

L'innocuité et l'efficacité du Rebetol avec l'intron A ou la thérapie de combinaison de Pegintron pour le traitement de l'infection par le VIH adénovirus RSV parainfluenza ou les infections de la grippe n'ont pas été établies. Les capsules Rebetol ne doivent pas être utilisées pour ces indications.

Il y a des réactions indésirables significatives causées par la thérapie de combinaison Rebetol / Intron A ou Pegintron, y compris une dépression sévère et une suppression de l'anémie hémolytique suicidaire ou homicide, une fonction de dysfonction pulmonaire auto-immune auto-immune et infectieuse pancréatite et diabète de dysfonctionnement pulmonaire. Les idées ou les tentatives suicidaires se sont produites plus fréquemment chez les patients pédiatriques principalement des adolescents par rapport aux patients adultes (NULL,4% contre 1%) pendant le traitement et le suivi hors thérapie. L'étiquetage de l'intron A et Pegintron doit être examiné dans leur intégralité pour des informations de sécurité supplémentaires avant le début du traitement combiné.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Anémie

L'expérience indésirable la plus courante survenant avec les capsules Rebetol est une anémie qui peut être grave [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ]. Advise patients that laboratory evaluations are required prior to Starting therapy et periodically thereafter [voir Posologie et administration ]. Advise patients to be well hydrated especially during the initial Stages of treatment.

Toxicité embryo-fœtale

Informez les femmes du potentiel reproducteur et des femmes enceintes que les capsules du Rebetol et la solution orale peuvent provoquer des malformations congénitales une fausse couche et une mortinaissance. Conseillez les femmes de potentiel reproducteur selon lesquelles elles doivent subir un test de grossesse avant de commencer le traitement et périodiquement pendant la thérapie.

fml forte

Conseiller les patientes femelles en potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec le Rebetol et pendant 9 mois après le traitement et les patients masculins avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Rebetol et pendant 6 mois après le traitement. Conseiller aux patients de notifier immédiatement le médecin en cas de grossesse [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dose manquée

Informez les patients que dans le cas où une dose est manquée, la dose manquée doit être prise dès que possible au cours de la même journée. Les patients ne doivent pas doubler la dose suivante. Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils ont des questions.

Troubles dentaires et parodontaux

Conseiller aux patients de se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et de passer des examens dentaires réguliers. Si des vomissements se produisent conseiller aux patients de rincer complètement la bouche par la suite [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

La ribavirine n'a pas provoqué d'augmentation de type tumoral lorsqu'elle est administrée pendant 6 mois dans le modèle transgénique de souris déficient en p53 à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg (équivalent humain estimé de 25 mg / kg basé sur l'ajustement de la surface corporelle pour un adulte de 60 kg; environ 1,9 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée). La ribavirine était non cancérogène lorsqu'elle était administrée pendant 2 ans à des rats à des doses allant jusqu'à 40 mg / kg (équivalent humain estimé de 5,71 mg / kg en fonction de l'ajustement de la surface corporelle pour un adulte de 60 kg).

Mutagenèse

La ribavirine a démontré des incidents accrus de mutation et de transformation cellulaire dans plusieurs tests de génotoxicité. La ribavirine était active dans le BALB / 3T3 In vitro Test de transformation cellulaire. Une activité mutagène a été observée dans le test de lymphome de souris et à des doses de 20 à 200 mg / kg (équivalent humain estimé de 1,67 à 16,7 mg / kg basé sur un ajustement de surface corporelle pour un adulte de 60 kg; 0,1 à 1 fois le dose humain maximum recommandée 24 heures sur une ribavirine) dans un test de micronucléus de souris. UN dominant Le test mortel chez le rat était négatif, ce qui indique que si des mutations se sont produites chez le rat, elles n'ont pas été transmises par des gamètes mâles.

Altération de la fertilité

Dans les études chez la souris pour évaluer l'évolution dans le temps et la réversibilité de la dégénérescence testiculaire induite par la ribavirine à des doses de 15 à 150 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 1,25 à 12,5 mg / kg / jour en fonction de la surface corporelle ajustement pour un adulte de 60 kg; 0,1-0,8 fois les mois maximaux à 24 heures de dose de bibavin) le sperme s'est produit. Lors de la cessation du traitement, la récupération de la toxicité testiculaire induite par la ribavirine était principalement apparente dans 1 ou 2 cycles de spermatogenèse.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Rebetol is contraindicated for use in pregnant women et in Des hommes dont les partenaires féminines sont enceintes [voir Contre-indications ]. Based on animal data ribavirine use in pregnancy may be associated with birth defects. Données from the Ribavirin Grossesse RegiStry are insufficient to identify a drug-associated risk of birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes (see Données ). Ribavirin is known to accumulate in intracellular components from where it is cleared very slowly. In animal Studies ribavirine exposure was shown to have teratogenic et/or embryocidal effects (see Données ).

Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé aux principaux malformations congénitales et à la fausse couche est respectivement de 2 à 4% et 15-20%.

Données

Données humaines

Available data from the Ribavirin Pregnancy Registry on 88 live births from pregnancies in women directly exposed and 98 live births from pregnancies in women indirectly exposed (by a male partner) to ribavirin during pregnancy or during the 6 months prior to pregnancy show a higher rate of birth defects (9.09% and 6.12% respectively) compared to a background birth defect rate of 2.72% in the Metropolitan Atlanta Congenital Programme des défauts (MACDP) Système de surveillance des malformations congénitales. Aucun modèle de malformations congénitales ne peut être identifié à partir de ces rapports. Le taux de fausse couche était d'environ 21%. La taille actuelle de l'échantillon est insuffisante pour parvenir à des conclusions définitives sur la base d'une analyse statistique. Les tendances suggérant une étiologie ou une relation commune avec l'exposition à la ribavirine n'ont pas été observées. Les limites méthodologiques du registre de grossesse Ribavirine comprennent l'utilisation de MACDP comme groupe de comparaison externe. Les limites de l'utilisation d'un comparateur externe comprennent les différences de méthodologie et de populations ainsi que de confusion en raison de la maladie et des comorbidités sous-jacentes.

Données sur les animaux

Des études d'embryotoxicité / tératogénicité avec la ribavirine ont été menées chez un rat (doses orales de 0,3 1,0 et 10 mg / kg les jours de gestation 6-15) et des lapins (dose orale de 0,1 0,3 et 1,0 mg / kg les jours de gestation 6-18). La ribavirine a démontré des effets embryocidaires et tératogènes significatifs à des doses bien inférieures à la dose humaine recommandée dans toutes les espèces animales dans lesquelles des études adéquates ont été menées. Des malformations des membres de la mâchoire des yeux du crâne des membres de la mâchoire et des voies gastro-intestinaux ont été notés. L'incidence et la gravité des effets tératogènes ont augmenté avec l'escalade de la dose de médicament. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de la ribavirine dans le lait maternel ou les effets sur la production de nourrisson ou de lait allaité. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Rebetol et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Rebetol ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Rebetol may cause fetal harm when adminiStered to a pregnant woman [voir Grossesse ].

Qu'est-ce que Daraprim est utilisé pour traiter

Grossesse TeSting

Rebetol therapy should not be Started until a report of a negative pregnancy teSt has been obtained immediately prior to planned initiation of treatment. Patients should have periodic pregnancy teSts during treatment et during the 9-month period after treatment has been Stopped [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Contraception

Les patientes de potentiel de reproduction devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 9 mois après la thérapie.

Les patients masculins et leurs partenaires féminins devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Rebetol et pour la période post-thérapie de 6 mois [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Infertilité

Sur la base des données animales, le Rebetol peut nuire à la fertilité masculine. Dans les études animales, ces effets étaient principalement réversibles dans quelques mois après l'arrêt de la drogue [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du Rebetol en combinaison avec Pegintron n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 3 ans. Pour le traitement avec Rebetol / Intron, une preuve de progression de la maladie telle que l'inflammation et la fibrose hépatiques ainsi que les facteurs pronostiques de réponse du génotype du VHC et de la charge virale doivent être pris en compte lors de la décision de traiter un patient pédiatrique. Les avantages du traitement doivent être pesés avec les résultats de sécurité observés.

Les données de suivi à long terme chez les sujets pédiatriques indiquent que le Rebetol en combinaison avec Pegintron ou avec l'intron A peut induire une inhibition de croissance qui entraîne une hauteur réduite chez certains patients [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Les idées ou les tentatives suicidaires se sont produites plus fréquemment chez les patients pédiatriques principalement des adolescents par rapport aux patients adultes (NULL,4% contre 1%) pendant le traitement et le suivi hors thérapie [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]. As in adult patients pediatric patients experienced other psychiatric adverse reactions (e.g. depression emotional lability somnolence) anemia et neutropénie [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Données sur la toxicité des animaux juvéniles

Dans une étude dans laquelle les chiots de rat ont été dosés après le natation de la ribavirine à des doses de 10 25 et 50 mg / kg / jour de décès liés au médicament à 50 mg / kg (à des concentrations plasmatiques de rat chiot en dessous des concentrations plasmatiques humaines à la dose thérapeutique humaine) entre 63 jours d'étude 13. Les doses qui se sont manifestées par la suite comme une légère diminution de la longueur de la couronne du poids corporel et de la longueur osseuse. Ces effets ont montré des preuves de réversibilité et aucun effet histopathologique sur l'os n'a été observé. Aucun effet de la ribavirine n'a été observé concernant le développement neurobehavioral ou reproductif.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de la thérapie combinée Rebetol ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Rebetol is known to be subStantially excreted by the kidney et the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients often have decreased renal function care should be taken in dose selection. Renal function should be monitored et dosage adjuStments made accordingly. Rebetol should not be used in les patients atteints de clairance de la créatinine moins de 50 ml / min [voir Contre-indications ].

En général, les capsules Rebetol doivent être administrées aux patients âgés en commençant avec prudence à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique et cardiaque et d'une maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse. Dans les essais cliniques, les sujets âgés avaient une fréquence d'anémie plus élevée (67%) que les patients plus jeunes (28%) [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Transplantation d'organes

L'innocuité et l'efficacité de l'intron A et du Pegintron seul ou en combinaison avec le Rebetol pour le traitement de l'hépatite C dans le foie ou d'autres receveurs de transplantation d'organes n'ont pas été établies. Dans une petite (n = 16), une expérience de cas non contrôlée monocentrique, une insuffisance rénale dans les bénéficiaires d'allogreffe rénale, la thérapie combinée interféron alpha et ribavirine était plus fréquente que prévu de l'expérience précédente du centre avec les receveurs d'allogreffe rénale ne recevant pas de thérapie combinée. La relation de l'insuffisance rénale au rejet d'allogreffe rénale n'est pas claire.

Co-infection du VIH ou du VHB

L'innocuité et l'efficacité de Pegintron / Rebetol et Intron A / Rebetol pour le traitement des patients atteints de VHC co-infectées par VIH ou VHB n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour Rebetol

Il y a une expérience limitée avec un surdosage. Une ingestion aiguë allant jusqu'à 20 g de capsules de rebetol intron une ingestion allant jusqu'à 120 millions d'unités et des doses sous-cutanées d'intron A jusqu'à 10 fois les doses recommandées ont été signalées. Les effets primaires qui ont été observés sont une incidence accrue et une gravité des effets indésirables liés à l'utilisation thérapeutique de l'intron A et du Rebetol. Cependant, des anomalies enzymatiques hépatiques hémorragie et infarctus du myocarde ont été signalées avec l'administration de doses sous-cutanées uniques d'intron A qui dépassent les recommandations de dosage.

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour l'intron A ou la surdose et l'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas efficaces pour le traitement de la surdose de ces agents.

Contre-indications pour Rebetol

Rebetol combination therapy is contraindicated in:

• grossesse. Le Rebetol peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le Rebetol est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui prévoient de devenir enceintes. Si un patient tombe enceinte en prenant Rebetol, le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Des hommes dont les partenaires féminines sont enceintes [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]
• Les patients présentant des réactions d'hypersensibilité connues telles que le syndrome de Stevens-Johnson Nécrolyse épidermique toxique et l'érythème multiforme à la ribavirine ou à tout composant du produit
• patients atteints d'hépatite auto-immune
• Les patients atteints d'hémoglobinopathies (par exemple, la thalassémie majeure anémie falciforme)
• les patients atteints de clairance de la créatinine moins de 50 ml / min [voir Pharmacologie clinique ]
• Lorsqu'il est co-administré avec la didanosine, car l'exposition au métabolite actif de la didanosine (didésoxyadénosine 5’-triphosphate) est augmentée. Une insuffisance hépatique mortelle ainsi qu'une pancréatite de neuropathie périphérique et une hyperlactatémie symptomatique / acidose lactique ont été signalées chez des patients recevant de la didanosine en combinaison avec la ribavirine [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Rebetol

Mécanisme d'action

Ribavirin est un agent anti-VHC [voir Microbiologie ].

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques à dose unique et multiple chez l'adulte sont résumées dans le tableau 11. La ribavirine a été rapidement et largement absorbée après l'administration orale. Cependant, en raison du métabolisme de premier passage, la biodisponibilité absolue était en moyenne de 64% (44%). Il y avait une relation linéaire entre la dose et l'AUCT (AUC du temps zéro à la dernière concentration mesurable) après des doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. La relation entre la dose et le CMAX était curviligne tendant à asymptote au-dessus des doses uniques de 400 à 600 mg.

Sur un dosage oral multiple basé sur l'AUC12HR, une accumulation de ribavirine de 6 fois a été observée dans le plasma. Après le dosage oral avec 600 mg deux fois par jour, un état d'équilibre a été atteint d'environ 4 semaines avec des concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre de 2200 ng / ml (37%). Lors de l'arrêt du dosage, la demi-vie moyenne était de 298 (30%) heures qui reflète probablement l'élimination lente des compartiments de non-plasma.

Effet de l'antiacide sur l'absorption de la ribavirine

La co-administration de capsules Rebetol avec un antiacide contenant de l'aluminium de magnésium et de la siméthcone a entraîné une diminution de 14% de la ribavirine moyenne AUCT. La pertinence clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue.

Tableau 11: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) pour Rebetol lorsqu'il est administré individuellement aux adultes

Distribution des tissus

Le transport de la ribavirine dans les compartiments de non-plasma a été le plus largement étudié dans les globules rouges et a été identifié comme étant principalement via un e _s -Prepteur nucléoside équilibré de type. Ce type de transporteur est présent sur pratiquement tous les types de cellules et peut expliquer le volume complet de distribution. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Métabolisme et excrétion

La ribavirine a deux voies de métabolisme: (i) une voie de phosphorylation réversible dans les cellules nucléées; et (ii) une voie de dégradation impliquant la déribosylation et l'hydrolyse amide pour produire un métabolite à l'acide carboxylique triazole. La ribavirine et son triazole carboxamide et ses métabolites acides carboxyliques du triazole sont excrétés de manière renommée. Après l'administration orale de 600 mg de ¹⁴ La c-ribavirine environ 61% et 12% de la radioactivité a été éliminée respectivement dans l'urine et les excréments en 336 heures. La ribavirine inchangée représentait 17% de la dose administrée.

Populations spéciales

Dysfonctionnement rénal

La pharmacocinétique de la ribavirine a été évaluée après l'administration d'une dose orale unique (400 mg) de ribavirine à des sujets non infectés par le VHC avec divers degrés de dysfonctionnement rénal. La valeur moyenne AUCTF était trois fois plus élevée chez les sujets avec des valeurs de dégagement de créatinine entre 10 et 30 ml / min par rapport aux sujets témoins (clairance de la créatinine supérieure à 90 ml / min). Chez les sujets présentant des valeurs de clairance de la créatine entre 30 et 60 ml / min AUCTF, a été double plus que les sujets témoins. L'augmentation de l'AUCTS semble être due à la réduction de la clairance rénale et non rénale chez ces sujets. Les essais d'efficacité de la phase 3 comprenaient des sujets avec des valeurs de clairance de la créatinine supérieures à 50 ml / min. La pharmacocinétique à dose multiple de la ribavirine ne peut pas être prédite avec précision chez les patients atteints de dysfonction rénale. La ribavirine n'est pas efficacement éliminée par l'hémodialyse. Les patients atteints de clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min ne doivent pas être traités avec Rebetol [voir Contre-indications ].

Dysfonctionnement hépatique

L'effet de la dysfonction hépatique a été évalué après une seule dose orale de ribavirine (600 mg). Les valeurs moyennes AUCTF n'étaient pas significativement différentes chez les sujets présentant une dysfonction hépatique modérée légère ou sévère (classification de l'enfant-PUGH A B ou C) par rapport aux sujets témoins. Cependant, les valeurs moyennes de CMAX ont augmenté avec la gravité du dysfonctionnement hépatique et étaient deux fois plus élevées chez les sujets souffrant de dysfonction hépatique sévère par rapport aux sujets témoins.

Patients âgés

Les évaluations pharmacocinétiques chez les sujets âgés n'ont pas été effectuées.

Genre

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été notée dans un essai à dose unique de 18 sujets masculins et 18 femmes.

Patients pédiatriques

Les propriétés pharmacocinétiques à dose multiple pour les capsules Rebetol et l'intron A chez les sujets pédiatriques atteints de l'hépatite C chronique entre 5 et 16 ans sont résumées dans le tableau 12. La pharmacocinétique de Rebetol et de l'intron A (dose-normalisée) est similaire chez les adultes et les sujets pédiatriques.

Les caractéristiques pharmacocinétiques complètes de la solution orale Rebetol n'ont pas été déterminées chez les sujets pédiatriques. Les valeurs de la ribavirine CMIN étaient similaires après l'administration de solution orale Rebetol ou de capsules Rebetol au cours de 48 semaines de traitement chez des sujets pédiatriques (3 à 16 ans).

Tableau 12: Moyenne (% CV) Paramètres pharmacocinétiques à dose multiple pour les capsules intron A et Rebetol lorsqu'ils sont administrés à des sujets pédiatriques atteints d'hépatite C chronique

Un essai clinique chez les sujets pédiatriques atteints d'hépatite C chronique entre 3 et 17 ans a été mené dans lequel la pharmacocinétique pour Pegintron et Rebetol (capsules et solution orale) a été évaluée. Chez les sujets pédiatriques recevant une surface de surface corporelle, ajustée en fonction de Pegintron à 60 mcg / m ² / Semaine L'estimation du rapport transformé en log de l'exposition pendant l'intervalle de dosage était prévue à 58% [IC à 90%: 141% 177%] supérieure à celle observée chez les adultes recevant 1,5 mcg / kg / semaine. La pharmacocinétique du Rebetol (dose-normalisée) dans cet essai était similaire à celle rapportée dans une étude antérieure du Rebetol en combinaison avec l'intron A chez des sujets pédiatriques et chez les adultes.

Effet de la nourriture sur l'absorption de la ribavirine

L'AUCTF et le CMAX ont augmenté de 70% lorsque les capsules Rebetol ont été administrées avec un repas riche en graisses (841 kcal 53,8 g de graisse 31,6 g et 57,4 g de glucides) dans une étude pharmacocinétique à dose unique [voir Posologie et administration ].

Microbiologie

Mécanisme d'action

Le mécanisme par lequel la ribavirine contribue à son efficacité antivirale dans la clinique n'est pas entièrement comprise. La ribavirine a une activité antivirale directe dans la culture cellulaire contre de nombreux virus d'ARN. La ribavirine augmente la fréquence de mutation dans les génomes de plusieurs virus d'ARN et la ribavirine triphosphate inhibe la polymérase du HCV dans une réaction biochimique.

Activité antivirale dans la culture cellulaire

L'activité antivirale de la ribavirine dans le réplicon du VHC n'est pas bien comprise et n'a pas été définie en raison de la toxicité cellulaire de la ribavirine. Une activité antivirale directe a été observée dans la culture cellulaire d'autres virus d'ARN. L'activité anti-HCV de l'interféron a été démontrée dans la culture cellulaire en utilisant l'ARN du VHC auto-reproduit (cellules de réplicon du VHC) ou l'infection par le VHC.

Résistance

Les génotypes du VHC présentent une grande variabilité dans leur réponse au traitement par interféron humain / ribavirine recombinant pégylé. Les changements génétiques associés à la réponse variable n'ont pas été identifiés.

Résistance croisée

Il n'y a pas de résistance croisée entre les interférons pégylés / non pegylés et la ribavirine.

Toxicologie et pharmacologie animales

Études à long terme chez la souris et le rat [18 à 24 mois; Des doses de 20 à 75 et 10 à 40 mg / kg / jour respectivement (doses équivalentes humaines estimées de 1,67 à 6,25 et 1,43 à 5,71 mg / kg / jour respectivement en fonction de l'ajustement de la surface corporelle pour un adulte de 60 kg; environ 0,1 à 0,4 fois la dose de la bibavirine humaine maximale, une relation de la bibavirine a été démontrée d'une relation entre les bibavirons chroniques et des éventualités de la bibavirine). Lésions (hémorragies microscopiques) chez la souris. Chez le rat, la dégénérescence rétinienne s'est produite chez les témoins, mais l'incidence a été augmentée chez les rats ribavirintés.

Études cliniques

L'étude clinique 1 a évalué la monothérapie Pegintron. Voir l'étiquetage de Pegintron pour plus d'informations sur cet essai.

Rebetol/Pegintron Combination Therapy

Sujets adultes

Étude 2

Un essai randomisé a comparé le traitement avec deux régimes Pegintron / Rebetol [Pegintron 1,5 mcg / kg par voie sous-cutanée une fois par semaine / Rebetol 800 mg par voie orale par jour (en doses divisées); Pegintron 1,5 mcg / kg par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 4 semaines puis 0,5 mcg / kg par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 44 semaines / Rebetol 1000 ou 1200 mg par voie orale par jour (en doses divisées)] avec l'intron A Les sujets naïfs d'interféron ont été traités pendant 48 semaines et suivis pendant 24 semaines après le traitement. Les sujets éligibles avaient compensé les maladies hépatiques détectables au VHC ARN élevée et histopathologie hépatique conformes à l'hépatite chronique.

La réponse au traitement a été définie comme un ARN du VHC indétectable à 24 semaines après le traitement (voir tableau 13). Le taux de réponse à la dose de Pégintron 1,5 mcg / kg et de la ribavirine 800 mg était supérieur au taux de réponse à l'intron A / Rebetol (voir tableau 13). Le taux de réponse à Pegintron 1,5 → 0,5 mcg / kg / Rebetol était essentiellement le même que la réponse à l'intron A / Rebetol (données non présentées).

Tableau 13: Taux de réponse au traitement combiné - Étude 2

Les sujets atteints de génotype viral 1 quelle que soit la charge virale, avaient un taux de réponse plus faible à Pegintron (NULL,5 mcg / kg) / Rebetol (800 mg) par rapport aux sujets avec d'autres génotypes viraux. Les sujets ayant à la fois de mauvais facteurs pronostiques (génotype 1 et une charge virale élevée) avaient un taux de réponse de 30% (78/256) par rapport à un taux de réponse de 29% (71/247) avec une thérapie d'intron A / Rebetol.

Les sujets ayant un poids corporel inférieur avaient tendance à avoir des taux de réaction indésirable plus élevés [voir Effets indésirables ] et des taux de réponse plus élevés que les sujets présentant des poids corporels plus élevés. Les différences de taux de réponse entre les bras de traitement ne variaient pas substantiellement avec le poids corporel.

Les taux de réponse au traitement avec la thérapie combinée Pegintron / Rebetol étaient de 49% chez les hommes et 56% chez les femmes. Les taux de réponse étaient plus faibles chez les sujets afro-américains et hispaniques et plus élevés chez les Asiatiques par rapport aux Caucasiens. Bien que les Afro-Américains aient eu une proportion plus élevée de mauvais facteurs pronostiques par rapport aux Caucasiens, le nombre de non-Caucasiens étudiés (11% du total) était insuffisant pour permettre des conclusions significatives sur les différences de taux de réponse après ajustement des facteurs pronostiques dans cet essai.

Des biopsies hépatiques ont été obtenues avant et après le traitement chez 68% des sujets. Par rapport à la ligne de base, environ les deux tiers des sujets dans tous les groupes de traitement ont été observés comme une réduction modeste de l'inflammation.

Étude 3

Dans un grand essai communautaire des États-Unis, 4913 sujets atteints de l'hépatite C chronique ont été randomisés pour recevoir Pegintron 1,5 mcg / kg par voie de manière sous-cutanée une fois par semaine en combinaison avec une dose de Rebetol de 800 à 1400 mg (dosage basé sur le poids [WBD]) ou 800 mg (plat) par jour par jour (en doses divisées) pendant 24 ou 48 semaines basées sur Genotype. La réponse au traitement a été définie comme un ARN du VHC indétectable (sur la base d'un essai avec une limite de détection inférieure de 125 UI / mL) à 24 semaines après le traitement.

Le traitement avec Pegintron 1,5 mcg / kg et Rebetol 800 à 1400 mg a entraîné une réponse virologique soutenue plus élevée par rapport à Pegintron en combinaison avec une dose quotidienne plate de 800 mg de Rebetol. Les sujets pesant plus de 105 kg ont obtenu le plus grand avantage avec WBD, bien qu'un avantage modeste ait également été observé chez les sujets pesant plus de 85 à 105 kg (voir tableau 14). L'avantage du WBD chez les sujets pesant plus de 85 kg a été observé avec les génotypes du VHC 1-3. Des données insuffisantes étaient disponibles pour tirer des conclusions concernant d'autres génotypes. L'utilisation de WBD a entraîné une incidence accrue d'anémie [voir Effets indésirables ].

Tableau 14: Taux SVR par traitement et poids de base - Étude 3

Étude 4

Un grand essai randomisé a comparé l'innocuité et l'efficacité du traitement pendant 48 semaines avec deux régimes Pegintron / Rebetol [Pegintron 1,5 mcg / kg et 1 mcg / kg par voie sous-cutanée une fois par semaine à la fois en combinaison avec le Rebetol 800 à 1400 mg PO par jour (en doses divisées)] et les pEgasys 180 MCG par jour une fois par semaine (en deux doses divisées) chez 3070 adultes naïfs de traitement atteints du génotype chronique de l'hépatite C 1. Dans cet essai, manque de réponse virologique précoce (ARN du VHC indétectable ou supérieur ou égal à 2 log ₁₀ La réduction de la ligne de base) par la semaine 12 du traitement a été le critère de l'arrêt du traitement. Le SVR a été défini comme un ARN du VHC indétectable (Roche Cobas Taqman dosage une limite inférieure de quantification de 27 UI / ml) à 24 semaines après le traitement (voir tableau 15).

Tableau 15: Taux SVR par traitement - Étude 4

Les taux de RVR globaux étaient similaires parmi les trois groupes de traitement. Quels que soient les taux de SVR du groupe de traitement étaient plus faibles chez les sujets avec de mauvais facteurs pronostiques. Les sujets avec de mauvais facteurs pronostiques randomisés à Pegintron (NULL,5 mcg / kg) / Rebetol ou Pegasys / Copegus ont cependant atteint des taux de SVR plus élevés par rapport à des sujets similaires randomisés à Pegintron 1 mcg / kg / Rebetol. Pour les taux de SVR de dose SVR de 1,5 mcg / kg et Rebetol pour les sujets avec et sans les facteurs pronostiques suivants, étaient les suivants: Cirrhose (10% contre 42%) Niveaux d'ALT normaux (32% contre 42%) Virale de base supérieur vs 44%). Chez les sujets atteints de HCV ARN indétectable à la semaine 12 de traitement, qui a reçu du pegintron (NULL,5 mcg / kg) / Rebetol, le taux SVR était de 81% (328/407).

Étude 5 - Thérapie combinée de rébetol / pegintron dans les défaillances de traitement antérieures

Dans un essai non comparatif, 2293 sujets atteints de fibrose modérée à sévère qui ont échoué au traitement précédent avec une combinaison alpha interféron / ribavirine ont été rétractables avec Pegintron 1,5 mcg / kg par voie sous-cutanée une fois par semaine en combinaison avec la ribavirine ajustée en poids. Les sujets éligibles comprenaient des non-répondants antérieurs (sujets qui étaient positifs du VHC au VHC à la fin de un minimum de 12 semaines de traitement) et des rechauseurs antérieurs (sujets qui étaient négatifs du HCVRNA à la fin de 12 semaines de traitement minimum et qui ont ensuite rechuté après le suivi post-traitement). Les sujets qui étaient négatifs à la semaine 12 ont été traités pendant 48 semaines et suivis pendant 24 semaines après le traitement. La réponse au traitement a été définie comme un ARN du VHC indétectable à 24 semaines après le traitement (mesurée en utilisant une limite de test basée sur la recherche de détection 125 UI / ml). Le taux de réponse global était de 22% (497/2293) (IC à 99%: 19,5 23,9). Les sujets ayant les caractéristiques suivants étaient moins susceptibles de bénéficier du re-trainage: précédent traitement à l'interféron non perçu sans réponse antérieure de fibrose de pontage significative ou de cirrhose et une infection du génotype 1.

Les taux de réponse virologique soutenus par le re-traitement par les caractéristiques de base sont résumés dans le tableau 16.

Tableau 16: Tarifs SVR par caractéristiques de base des défaillances de traitement antérieures - Étude 5

La réalisation d'un ARN du VHC indétectable à la semaine 12 du traitement était un fort prédicteur de la RSV. Dans cet essai 1470 (64%), les sujets n'ont pas obtenu de ARN du VHC indétectable à la semaine 12 du traitement et ont reçu l'inscription à des essais de traitement à long terme en raison d'une réponse de traitement inadéquate. Sur les 823 (36%) sujets qui étaient indétectables du VHC-ARN à la semaine de traitement 12, ceux infectés par le génotype 1 avaient un SVR de 48% (245/507) avec une gamme de réponses par des scores de fibrose (F4-F2) de 39 à 55%. Les sujets infectés par le génotype 2/3 qui étaient indétectables du VHC-RNA à la semaine 12 de traitement avaient un SVR global de 70% (196/281) avec une gamme de réponses par des scores de fibrose (F4-F2) de 60 à 83%. Pour tous les génotypes, des scores de fibrose plus élevés ont été associés à une diminution de la probabilité d'atteindre le SVR.

Sujets pédiatriques

Des sujets pédiatriques non traités auparavant 3 à 17 ans avec une hépatite C chronique compensatoire et un ARN du VHC détectable ont été traités avec Rebetol 15 mg / kg par jour et Pegintron 60 mcg / m ² Une fois chaque semaine pendant 24 ou 48 semaines sur la base du génotype du VHC et de la charge virale de base. Tous les sujets devaient être suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 107 sujets ont reçu un traitement, dont 52% étaient des femmes 89% étaient du race blanche et 67% étaient infectées par le génotype du VHC 1. Les sujets infectés par les génotypes 1 4 ou le génotype 3 du VHC ont été supérieurs ou égaux à 600000 UI / ML ont reçu 48 semaines de thérapie tandis que ceux infectés par le génotype 2 ou le génotype 3 par HCV-RNA Thérapie. Les résultats des essais sont résumés dans le tableau 17.

Tableau 17: Taux de réponse virologique soutenus par génotype et traitement de traitement - essai pédiatrique

Rebetol/Intron a Combination Therapy

Sujets adultes

Sujets non traités auparavant

Adultes with compensated chronic hepatitis C et detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) who were previously untraité avec alpha interferon therapy were enrolled into two multicenter double-blind trials (US et international) et retomized to receive Rebetol capsules 1200 mg / jour (1000 mg / jour for subjects weighing less than or equal to 75 kg) et Intron a 3 MIU Trois fois par semaine ou intron a et placebo for 24 or 48 weeks followed by 24 weeks of off-therapy follow-up. The international trial did not contain a 24-week Intron a et placebo treatment arm. The US trial enrolled 912 subjects who at baseline were 67% male 89% Caucasian with a mean Knodell HAI score (I+II+III) of 7.5 et 72% genotype 1. The international trial conducted in Europe Israel Canada et AuStralia enrolled 799 subjects (65% male 95% Caucasian mean Knodell score 6.8 et 58% genotype 1).

Les résultats des essais sont résumés dans le tableau 18.

Tableau 18: Réponses virologiques et histologiques: sujets non traités auparavant *

Des sujets qui n'avaient pas atteint l'ARN du VHC en dessous de la limite de détection du test basé sur la recherche d'ici la semaine 24 de Rebetol / Intron A, moins de 5% ont répondu à 24 semaines supplémentaires de traitement combiné.

Parmi les sujets atteints du génotype 1 du VHC traités avec Rebetol / Intron A Thérapie qui a obtenu le VHC-ARN en dessous de la limite de détection du test basé sur la recherche par 24 semaines, les personnes randomisées à 48 semaines de traitement ont eu des réponses virologiques plus élevées par rapport à celles du groupe de traitement de 24 semaines. Il n'y a eu aucune augmentation observée des taux de réponse pour les sujets atteints de HCV non génotype 1 randomisé à Rebetol / Intron A thérapie pendant 48 semaines par rapport à 24 semaines.

Sujets rechuts

Les sujets atteints de l'hépatite C chronique compensée et de l'ARN du VHC détectable (évalué par un laboratoire central à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche) qui avaient rechuté à la suite d'un ou deux cours de thérapie interféronique (définie comme des niveaux de sérum anormaux) ont été inscrits dans deux essais à double air multicentrique (US et internationaux) pour recevoir des pesins rébetol ≤ 75 kg) et intron A 3 miu trois fois par semaine ou intron A et placebo pendant 24 semaines suivis de 24 semaines de suivi hors thérapie. L'essai américain a inscrit 153 sujets qui, au départ, étaient à 67% de Caucasien à 92% avec un score moyen de Knodell HAI (I II III) de 6,8 et 58% de génotype 1. L'essai international a mené en Europe Israël Canada et en Australie a inscrit 192 sujets (64% masculin 95% de Caucasien Score de Knodell 6,6 et 56% Genotype 1). Les résultats des essais sont résumés dans le tableau 19.

Tableau 19: Réponses virologiques et histologiques: sujets de rechute *

Les réponses virologiques et histologiques étaient similaires chez les sujets masculins et féminins dans les essais auparavant non traités et rechutés.

Quelle classe de médicament est la vancomycine

Sujets pédiatriques

Les sujets pédiatriques de 3 à 16 ans avec une hépatite C chronique compensée et un ARN du VHC détectable (évalué par un laboratoire central à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche) ont été traités avec Rebetol 15 mg / kg par jour et intron A 3 MIU / m ² Trois fois par semaine for 48 weeks followed by 24 weeks of off-therapy follow-up. A total of 118 subjects received treatment of which 57% were male 80% Caucasian et 78% genotype 1. Subjects less than 5 years of age received Rebetol oral solution et those 5 years of age or older received either Rebetol oral solution or capsules.

Les résultats des essais sont résumés dans le tableau 20.

TTable 20: Réponse virologique: Sujets pédiatriques non traités * *

Les sujets atteints de génotype viral 1 quelle que soit la charge virale, avaient un taux de réponse plus faible à la thérapie combinée A / Rebetol par rapport aux sujets atteints de génotype non-1 36% contre 81%. Les sujets ayant à la fois de mauvais facteurs pronostiques (génotype 1 et une charge virale élevée) avaient un taux de réponse de 26% (13/50).

Informations sur les patients pour Rebetol

Rebetol ^®
(Reb-eh-tol)
(ribavirin) capsules et solution orale

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Rebetol?

Chez les femmes: ne tombez pas enceinte pendant le traitement ou dans les 9 mois qui ont suivi la parole avec Rebetol.

Chez les hommes: Votre partenaire sexuel ne doit pas devenir enceinte pendant votre traitement ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement avec Rebetol. Vous et votre partenaire sexuel féminin devez utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement avec Rebetol.

Dites immédiatement votre professionnel de la santé si:

1. Rebetol may cause birth defects miscarriage or death of your unborn baby. Do not take Rebetol if you or your sexual partner is pregnant or plan to become pregnant.
   • Les femmes doivent avoir un test de grossesse avant de commencer le Rebetol pendant le traitement avec Rebetol et pendant 9 mois après l'arrêt du traitement avec Rebetol.
   • Vous devez utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement et pendant 9 mois après l'arrêt du traitement avec Rebetol.
   • Vous devenez enceinte pendant le traitement ou dans les 9 mois suivant l'arrêt de prendre Rebetol.
   • Votre partenaire sexuel tombe enceinte pendant votre traitement ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement avec Rebetol.
2. Rebetol may cause a significant drop in your red blood cell count et cause anemia in some cases. Anémie has been associated with worsening of heart problems et in rarecases can cause a crise cardiaque et death. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez déjà eu des problèmes cardiaques. Rebetol peut ne pas vous convenir. Obtenez de l'aide médicale immédiatement si vous ressentez des douleurs thoraciques.
3. Ne prenez pas le Rebetol seul pour traiter l'infection chronique à l'hépatite C. Rebetol should be used in combination with Interferon alfa-2b ou peginterferon alfa-2b pour traiter l'infection chronique à l'hépatite C.

Qu'est-ce que Rebetol?

Rebetol is a medicine used with Interferon alfa-2b ou peginterferon alfa-2b to treat chronic (laSting a long time) hepatitis C infection in people 3 years et older with liver disease.

On ne sait pas si l'utilisation du Rebetol depuis plus d'un an est sûre et fonctionnera.

On ne sait pas si l'utilisation du Rebetol chez les enfants de moins de 3 ans est sûre et fonctionnera.

Qui ne devrait pas prendre Rebetol?

Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Rebetol?

Ne prenez pas Rebetol si vous avez:

• J'ai déjà eu de graves réactions allergiques aux ingrédients de Rebetol. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients.
• Certains types d'hépatite (hépatite auto-immune).
• Certains troubles sanguins (hémoglobinopathies).
• maladie rénale sévère.
• Pris ou actuellement pris didanosine.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé avant de prendre Rebetol si vous avez l'une de ces conditions.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre Rebetol?

Avant de prendre Rebetol, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez ou jamais eu:

• Traitement de l'hépatite C qui n'a pas fonctionné pour vous
• problèmes respiratoires. Rebetol peut causer ou aggraver les problèmes de respiration que vous avez déjà.
• Problèmes de vision. Rebetol peut causer des problèmes oculaires ou aggraver les problèmes des yeux que vous avez déjà. Vous devriez passer un examen de la vue avant de commencer le traitement avec Rebetol.
• Certains troubles sanguins tels que l'anémie (faible nombre de globules rouges)
• Des problèmes cardiaques à l'hypertension artérielle ou ont eu un crise cardiaque . Votre fournisseur de soins de santé doit vérifier votre sang et votre cœur avant de commencer le traitement avec Rebetol.
• Problèmes de thyroïde
• Problèmes hépatiques autres que l'infection à l'hépatite C
• Virus d'immunodéficience humaine (VIH) ou tout problème d'immunité
• Problèmes de santé mentale, y compris la dépression et les pensées de vous blesser ou de blesser les autres
• problèmes rénaux
• une greffe d'organe
• diabète. Rebetol peut aggraver votre diabète ou plus difficile à traiter.
• Toute autre condition médicale
• allaitent. On ne sait pas si Rebetol passe dans votre lait maternel. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez décider si vous prenez Rebetol ou l'allaitement.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance vitamines et suppléments à base de plantes. Le Rebetol peut affecter le fonctionnement des autres médicaments.

Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez didanosine ou un médicament qui contient de l'azathioprine.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé ou votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment devrais-je prendre Rebetol?

• Prenez Rebetol exactement comme vous le dit votre professionnel de la santé. Votre fournisseur de soins de santé vous dira combien Rebetol prendre et quand le prendre.
• Prenez Rebetol avec de la nourriture.
• Prenez des capsules Rebetol entières. N'ouvrez pas les capsules Rebetol de pause ou n'écrasez pas avant d'avaler. Si vous ne pouvez pas avaler des capsules Rebetol entières, dites à votre fournisseur de soins de santé.
• Si vous manquez une dose de Rebetol, prenez la dose manquée dès que possible dans le même jour. Ne doublez pas la dose suivante. Si vous avez des questions sur ce qu'il faut faire, appelez votre fournisseur de soins de santé.
• Si vous prenez trop Rebetol, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles de Rebetol?

Rebetol may cause serious side effects including:

Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Rebetol?

• Gonflement et irritation de votre pancréas (pancréatite). Les symptômes peuvent inclure: la douleur à l'estomac nausées vomissements ou diarrhée.
• Problèmes de respiration graves. La difficulté à respirer peut être le signe d'une infection pulmonaire grave (pneumonie) qui peut entraîner la mort.
• Problèmes oculaires graves Cela peut entraîner une perte de vision ou une cécité.
• Problèmes dentaires. Brossez-vous bien les dents 2 fois par jour. Obtenez des examens dentaires réguliers. Si vous vomissez à tout moment pendant le traitement avec Rebetol, rincez bien la bouche.
• Troubles sanguins graves. Vous pouvez avoir un risque accru de développer des troubles sanguins graves lorsque le Rebetol est utilisé en combinaison avec des interférons alpha pégylés et de l'azathioprine. Votre fournisseur de soins de santé doit effectuer des tests sanguins pendant votre traitement avec Rebetol en combinaison avec l'interféron alpha et l'azathioprine pégylées pour vous vérifier ces problèmes.
• Problèmes de croissance chez les enfants. La perte de poids et la croissance ralentie sont courantes chez les enfants pendant le traitement combiné avec Rebetol et Peginterferon alfa-2b ou interféron alfa-2b. La plupart des enfants passeront par une poussée de croissance et prendront du poids après l'arrêt du traitement. Certains enfants peuvent ne pas atteindre la hauteur qu'ils devaient avoir avant le traitement. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous êtes préoccupé par la croissance de votre enfant pendant le traitement avec Rebetol et Peginterferon alfa-2b ou avec Rebetol et Interferon Alfa-2B.
• Dépression sévère.
• Pensées de vous blesser ou de blesser les autres et les tentatives de suicide. Adultes et children who take Rebetol especially teenagers are more likely to have suicidal thoughts or attempt to hurt themselves during treatment with Rebetol. Call your healthcare provider right away or go to the neareSt hospital emergency room if you have new or worse depression or thoughts about hurting yourself or others or dying.

Les effets secondaires les plus courants du Rebetol chez les adultes comprennent:

• Symptômes pseudo-grippaux - les frissons secoués de maux de tête fatigués ou faibles avec des nausées à haute température (fièvre) et des maux musculaires
• changements d'humeur feeling irritable

Les effets secondaires les plus courants du Rebetol chez les enfants comprennent:

• fièvre
• mal de tête
• Une diminution des cellules sanguines qui luttent contre l'infection (neutropénie)
• fatigue
• diminution de l'appétit
• vomissement

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles du Rebetol. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800FDA-1088.

Comment dois-je stocker Rebetol?

• Magasin Rebetol Capsules À température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Magasin Rebetol Solution orale À température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C) ou au réfrigérateur entre 36 ° F à 46 ° F (2 ° C à 8 ° C).
• Rebetol Solution orale Livré avec un bouchon de bouteille résistant aux enfants.

Gardez le Rebetol et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace du Rebetol.

On ne sait pas si le traitement par le Rebetol guérira les infections du virus de l'hépatite C ou empêchera l'insuffisance hépatique de la cirrhose ou le cancer du foie qui peut être causée par les infections du virus de l'hépatite C. On ne sait pas si la prise de Rebetol vous empêchera d'infecter une autre personne avec le virus de l'hépatite C.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Rebetol pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas le Rebetol à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Rebetol qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Rebetol?

Ingrédients actifs: ribavirine

Ingrédients inactifs:

Rebetol Capsules:

cellulose microcristalline lactose monohydrate de croscarmellose sodium et stéarate de magnésium. La coquille de capsule est constituée de gélatine de dioxyde de silicium au laury et de dioxyde de titane au lauryle de sodium. La capsule est imprimée avec de l'encre pharmaceutique bleue comestible qui est en chirurgie d'alcool d'alcool éthylique anhydre d'alcool n-butyle propylène glycol hydroxyde d'ammonium et FD

Rebetol Solution orale:

saccharose glycérine sorbitol propylène glycol sodium citrate acide citrique sodium benzoate de sodium saveur naturelle et artificielle pour bulles

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.