Sérostim

Description de Serrostim

Sérostim est une hormone de croissance humaine (HGH) produite par la technologie d'ADN recombinante. Le Serrostim a 191 résidus d'acides aminés et un poids moléculaire de 22125 daltons. Sa séquence et sa structure d'acides aminés sont identiques dominant Forme d'hormone de croissance hypophysaire humaine. Le serostim est produit par une lignée cellulaire de mammifère (souris C127) qui a été modifiée par l'ajout du gène HGH. Sérostim est sécrété directement à travers la membrane cellulaire dans le milieu de culture cellulaire pour la collecte et la purification.

Le Serrostim est une poudre lyophilisée stérile destinée à l'injection sous-cutanée après reconstitution à sa forme liquide.

Les flacons de Serrostim contiennent soit 4 mg 5 mg ou 6 mg. Chaque flacon contient ce qui suit:

Chaque 4 mg multivial est fourni dans un ensemble combiné avec de l'eau bactériostatique pour l'injection USP (NULL,9% d'alcool benzylique). Le pH est ajusté avec l'hydroxyde de sodium de l'acide phosphorique pour donner un pH de 7,4 à 8,5 après la reconstitution.

Chaque flacon à usage unique de 5 mg est fourni dans un ensemble combiné avec de l'eau stérile pour l'injection USP. Le pH est ajusté avec de l'hydroxyde de sodium ou de l'acide phosphorique pour donner un pH de 6,5 à 8,5 après la reconstitution.

Chaque flacon à usage unique de 6 mg est fourni dans un ensemble combiné avec de l'eau stérile pour l'injection USP. Le pH est ajusté avec l'hydroxyde de sodium de l'acide phosphorique pour donner un pH de 7,4 à 8,5 après la reconstitution.

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Utilisations pour SEROSTIM

Le sérostim (somatropin) est indiqué pour le traitement des patients atteints de VIH atteints de gaspillage ou de cachexie pour augmenter la masse corporelle maigre et le poids corporel et améliorer l'endurance physique. Une thérapie antirétrovirale concomitante est nécessaire.

Dosage pour le serostim

SEROSTIM est administré par injection sous-cutanée.

La thérapie par sérostim doit être effectuée sous la direction régulière d'un médecin qui est expérimenté dans le diagnostic et la gestion de l'infection par le VIH.

Gaspillage associé au VIH ou cachexie

La dose de départ habituelle de Serrostim est de 0,1 mg / kg par voie sous-cutanée une fois par jour (jusqu'à une dose totale de 6 mg). Sérostim doit être administré par voie sous-cutanée une fois par jour au coucher en fonction des recommandations posologiques basées sur le poids corporel suivantes:

Le traitement avec du sérostim 0,1 mg / kg tous les deux jours a été associé à moins d'effets secondaires et a entraîné une amélioration similaire de la production de travail par rapport au sérostim 0,1 mg / kg par jour. Par conséquent, une dose de départ de sérostim 0,1 mg / kg tous les deux jours doit être prise en compte chez les patients à risque accru d'effets indésirables liés à l'hormonothérapie de la croissance humaine recombinante (c'est-à-dire l'intolérance au glucose). En général, les réductions de dose (c'est-à-dire la réduction de la dose quotidienne totale ou du nombre de doses par semaine) doivent être prises en compte pour les effets secondaires potentiellement liés à l'hormonothérapie de la croissance humaine recombinante.

La majeure partie de l'effet du SEROSTIM sur la production de travail et la masse du corps maigre était apparente après 12 semaines de traitement. L'effet a été maintenu au cours de 12 semaines de traitement supplémentaires. Il n'y a pas de données de sécurité ou d'efficacité disponibles à partir d'études contrôlées dans lesquelles les patients ont été traités avec du sérostim en continu pendant plus de 48 semaines. Il n'y a pas de données sur la sécurité ou l'efficacité disponibles à partir d'essais dans lesquels les patients atteints de gaspillage de VIH ou de cachexie ont été traités par intermittence avec SEROSTIM.

Préparation et administration

Chaque flacon de sérostim 5 mg ou 6 mg est reconstitué avec 0,5 à 1 ml d'eau stérile pour l'injection USP.

Chaque flacon de sérostim 4 mg est reconstitué dans 0,5 à 1 ml d'eau bactériostatique pour l'injection USP (NULL,9% d'alcool benzylique préservé). Pour les patients sensibles à l'alcool benzylique, le sérostim peut être reconstitué avec de l'eau stérile pour l'injection USP [voir Usage pédiatrique ].

Lorsque le Serrostim est reconstitué avec de l'eau stérile pour l'injection USP, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement et toute partie inutilisée doit être jetée.

Lorsque le serostim est reconstitué avec de l'eau bactériostatique pour l'injection USP (NULL,9% d'alcool benzylique préservé), la solution reconstituée peut être réfrigérée (2-8 ° C / 36-46 ° F) jusqu'à 14 jours.

Environ 10% de perte mécanique peuvent être associées à la reconstitution et à l'administration à partir de flacons multi-doses.

Pour reconstituer le Sérostim, injectez le diluant dans le flacon de Sérostim visant le liquide contre la paroi du flacon de verre. Swirl le flacon avec un doux mouvement rotatif jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. Ne secouez pas. Les médicaments parentéraux doivent toujours être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Sérostim ne doit pas être injecté si la solution est trouble ou contient des particules. Utilisez-le uniquement s'il est clair et incolore.

SEROSTIM peut être administré en utilisant (1) une seringue jetable stérile standard et une aiguille (2) un dispositif d'injection sans aiguille compatible avec un serrostim ou (3) un dispositif d'injection d'aiguille compatible avec le serostim. Pour une utilisation appropriée, reportez-vous aux instructions d'utilisation fournies avec le dispositif d'administration.

Les sites d'injection qui peuvent être situés sur l'abdomen du haut du bras de la cuisse ou les fesses doivent être tournés pour éviter une irritation locale.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Administration à usage unique (à reconstituer avec de l'eau stérile pour l'injection):

• Serrostim 5 mg par flacon
• Serrostim 6 mg par flacon

Administration multi-usages (à reconstituer avec de l'eau bactériostatique pour l'injection):

• Serrostim 4 mg par flacon

Sérostim est disponible dans les formulaires suivants:

Sérostim single-use vials containing 5 mg with Sterile Water for Injection USP. Package of 7 vials. NDC 44087- 0005-7

Sérostim single-use vials containing 6 mg with Sterile Water for Injection USP. Package of 7 vials. NDC 44087- 0006-7

Sérostim multiple-use vials containing 4 mg with Bacteriostatic Water for Injection USP (0.9% Benzyl Alcohol). Package of 7 vials. NDC 44087-0004-7

Stockage et manipulation

Avant la reconstitution

Flacons of Sérostim and diluent should be stored at room temperature (15°-30°C/59°-86°F). Expiration dates are stated on product labels.

Flacons à usage unique

Après reconstitution avec de l'eau stérile pour l'injection USP, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement et toute partie inutilisée doit être jetée.

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Flacons à usages multiples

Après reconstitution avec de l'eau bactériostatique pour l'injection USP (NULL,9% d'alcool benzylique), la solution reconstituée doit être stockée sous la réfrigération (2-8 ° C / 36-46 ° F) jusqu'à 14 jours.

Évitez les flacons reconstitués de cononstitution de Sérostim.

Fabriqué pour: EMD Serono Inc. Rockland MA 02370. Révisé: juin 2019

Effets secondaires for Serostim

Les réactions indésirables importantes suivantes sont également décrites ailleurs dans l'étiquetage:

Maladie critique aiguë [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Néoplasmes [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Altération de la tolérance au glucose et diabète sucré [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Hypertension intracrânienne [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Hypersensibilité sévère [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Syndrome de la rétention des liquides / canal carpien [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Lipoatrophie [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Pancréatite [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Essais cliniques dans le gaspillage ou la cachexie associée au VIH

Dans l'essai clinique contrôlé par un placebo de 12 semaines, 2 510 patients ont été traités avec du SEROSTIM. Les réactions indésirables les plus courantes jugées associées au SEROSTIM étaient l'inconfort musculo-squelettique et l'augmentation de la turgie tissulaire (gonflement en particulier des mains ou des pieds) et ont été observés plus fréquemment lorsque le sérostim 0,1 mg / kg a été administré quotidiennement [tableau 1 et avertissements et précautions (5)]. Ces symptômes se sont souvent calmés avec une réduction continue de traitement ou de dose. Environ 23% des patients recevant du sérostim 0,1 mg / kg par jour et 11% des patients recevant 0,1 mg / kg tous les deux jours ont nécessité des réductions de dose. Les arrêts à la suite de réactions indésirables se sont produites chez 10,3% des patients recevant du sérostim 0,1 mg / kg par jour et 6,6% des patients recevant 0,1 mg / kg tous les deux jours. Les raisons les plus courantes de la réduction de la dose et / ou de l'arrêt des médicaments ont été les niveaux élevés de glucose et les niveaux élevés de triglycérides élevés.

Les effets indésirables cliniques qui se sont produits au cours des 12 premières semaines d'étude chez au moins 5% des patients dans l'un ou l'autre groupe de traitement actif et à une incidence supérieure au placebo sont énumérés ci-dessous sans égard à l'évaluation de la causalité.

Tableau 1: Essai clinique contrôlé 2 réactions indésirables se produisant chez au moins 5% des patients dans l'un des groupes de traitement et à une incidence supérieure au placebo

Les effets indésirables qui ont eu lieu dans 1% à moins de 5% des participants à l'essai recevant du SEROSTIM au cours des 12 premières semaines d'essai clinique 2 considéré comme lié au SEROSTIM, ont inclus l'hyperglycémie et l'hypertriglycéridémie du syndrome du tunnel carpien.

Au cours de la partie contrôlée par un placebo de 12 semaines, l'essai clinique 2, l'incidence de l'hyperglycémie signalée comme réaction indésirable était de 3,6% pour le groupe placebo 1,9% pour le groupe quotidien de 0,1 mg / kg et 3,2% pour le groupe quotidien de 0,1 mg / kg. Un cas de diabète sucré a été noté dans le groupe quotidien de 0,1 mg / kg au cours des 12 premières semaines de traitement. De plus, pendant la phase d'extension de l'essai clinique 2, deux patients convertis du placebo en sérostim à dose complète et 1 patient converti du placebo en serostim à demi-dose ont été interrompus en raison du développement du diabète sucré.

Les types et les incidences des effets indésirables rapportés au cours de la phase d'extension de l'essai clinique 2 n'étaient pas différents de la fréquence ou supérieure à ceux observés au cours de la partie contrôlée par un placebo de 12 semaines de l'essai clinique 2.

Réactions indésirables du traitement avec le sérostim dans les essais cliniques dans la lipodystrophie du VIH

Sérostim was evaluated for the treatment of patients with HIV lipodystrophy in two double-blind placebo-controlled trials that excluded patients with a history of diabetes impaired fasting glucose or impaired glucose (approximately 20% of the patients screened were excluded from study enrollment as a result of a diagnosis of diabetes or glucose intolerance). The studies included a 12-week double-blind placebo-controlled parallel group induction phase followed by maintenance phases of different durations (12 and 24 weeks respectively). In the initial 12-week treatment periods of the two placebo-controlled clinical trials 406 patients were treated with Sérostim. Clinical adverse reactions which occurred during the first 12 weeks of both studies combined in at least 5% of the patients in either of the two active treatment groups are listed by treatment group in Table 2 without regard to causality assessment. The most common adverse reactions judged to be associated with Sérostim were edema arthralgia pain in extremity hypoesthesia myalgia and blood glucose increased all of which were more frequently observed when Sérostim 4 mg was administered on a daily basis compared with alternate days. These symptoms often subsided with dose reduction. During the 12-week induction phase 1) approximately 26% of patients receiving Sérostim 4 mg daily and 19% of patients receiving Sérostim 4 mg every other day required dose reductions; and 2) discontinuations as a result of adverse reactions occurred in 13% of patients receiving Sérostim 4 mg daily and 5% of patients receiving Sérostim 4 mg every other day. The most common reasons for dose reduction and/or drug discontinuation were peripheral edema hyperglycemia (including blood glucose increased blood glucose abnormal and hyperglycemia) and arthralgia.

Tableau 2: Études de lipodystrophie contrôlées par le VIH 1 et 2 combinées - réactions indésirables avec une incidence> 5% dans l'un ou l'autre bras de traitement actif

Réactions indésirables liées au métabolisme du glucose : Au cours des périodes de traitement initiales de 12 semaines d'études 1 et 2, l'incidence des effets indésirables liés au glucose était de 4% pour le groupe placebo 13% pour le groupe de 4 mg tous les deux jours et 22% pour le groupe quotidien de 4 mg.

Vingt-trois patients ont arrêté en raison de l'hyperglycémie tout en recevant du sérostim au cours de toute phase de ces études (NULL,2% dans les phases d'induction de 12 semaines et 2,1% dans les phases d'extension).

Termes liés au sein : Lorsqu'ils sont regroupés dans les effets indésirables liés au sein (par exemple la douleur du mamelon gynécomastie douleur mammaire / masse / tendresse / gonflement / œdème / hypertrophie) ont eu une incidence de 1% pour le groupe placebo 3% pour le groupe de 4 mg de SEROSTIM de 4 jours et 6% pour le groupe quotidien Serrostim 4 Mg.

Les effets indésirables qui se sont produits dans 1% à moins de 5% des participants à l'essai recevant du SEROSTIM au cours des 12 premières semaines d'études de lipodystrophie du VIH 1 et 2 considérées comme liées au Sérostim comprennent le signe du syndrome du canal carpien Tinel et l'œdème facial.

Les effets indésirables rapportés pour le sérostim 4 mg tous les deux jours pendant la phase d'entretien de l'étude du VIH Lipodystrophy 1 (semaine 12 à la semaine 24) étaient similaires en fréquence et en qualité à celles observées après traitement avec du sérostim 4 mg tous les deux jours pendant la phase d'induction de 12 semaines.

Les concentrations sériques de l'IGF-1 ont augmenté statistiquement chez les patients traités par le sérostim par rapport au placebo (tableau 3). Chez les patients traités par le SEROSTIM au départ, la proportion de sujets avec des niveaux de SDS IGF-1 sériques ≥ 2 était d'environ 10 à 20% tandis que le traitement avec l'un ou l'autre régime de dose de sérostim, le pourcentage augmenté à 80 à 90% à la semaine 12.

Tableau 3: Changement de la ligne de base à la semaine 12 dans le SDS IGF-1 sérique après traitement avec du sérostim 4 mg par jour vs placebo (population ITT modifiée; études 1 et 2 combinées)

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être des influences par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, le moment de la gestion des échantillons de médicaments concomitants de collecte d'échantillons et de maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps avec le sérostim avec l'incidence des anticorps vers d'autres produits peut être trompeuse.

Après 12 semaines de traitement, aucun des 651 participants à l'étude atteints de gaspillage associé au VIH traité avec SEROSTIM pour la première fois n'a développé des anticorps détectables contre l'hormone de croissance (> 4 pg de liaison). Les patients n'ont pas été rechargés. Les données au-delà de 3 mois ne sont pas disponibles.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de SEROSTIM. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Hypersensibilité: des réactions d'hypersensibilité systémique graves, notamment des réactions anaphylactiques et un œdème angio Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Endocrine:

• Nouvelle tolérance au glucose altérée
• Nouveau début de diabète de type 2.
• exacerbation du diabète sucré préexistant
• cétoacidose diabétique
• Coma diabétique

Chez certains patients, ces conditions se sont améliorées lorsque le Serrostim a été interrompu tandis que dans d'autres, l'intolérance au glucose a persisté. Certains de ces patients ont nécessité un initiation ou un ajustement du traitement antidiabétique pendant le sérostim [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Gastro-intestinal: pancréatite [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses for Serostim

Les études formelles d'interaction médicamenteuse n'ont pas été menées. Aucune donnée n'est disponible sur les interactions médicamenteuses entre les inhibiteurs de la protéase du SEROSTIM et du VIH ou les inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléoside.

11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1

L'enzyme microsomale 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11βHSD-1) est nécessaire pour la conversion de la cortisone en son cortisol métabolite actif dans le tissu hépatique et adipeux. La somatropine inhibe 11βHSD-1. Les patients traités par remplacement des glucocorticoïdes pour l'hypoadrénalisme précédemment diagnostiqué peuvent nécessiter une augmentation de leurs doses d'entretien ou de stress après le début du traitement de la somatropine; Cela peut être particulièrement vrai pour les patients traités avec de l'acétate de cortisone et de la prednisone, car la conversion de ces médicaments en métabolites biologiquement actives dépend de l'activité de 11βHSD-1.

Médicaments métabolisés du cytochrome P450

Des données publiées limitées indiquent que le traitement à la somatropine augmente la clairance antipyrine médiée par le cytochrome P450 (CYP450) chez l'homme. Ces données suggèrent que l'administration de la somatropine peut modifier la clairance des composés métabolisés par les enzymes hépatiques du CYP450 (par exemple les corticostéroïdes sexe stéroïdes anticonvulsivants cyclosporine). Par conséquent, une surveillance minutieuse est avisée lorsque la somatropine est administrée en combinaison avec des médicaments métabolisés par des enzymes hépatiques du CYP450. Cependant, des études formelles d'interaction médicamenteuse n'ont pas été menées.

Œstrogènes oraux

Étant donné que les œstrogènes oraux peuvent réduire la réponse sérique de l'IGF-1 au traitement de la somatropine, les filles et les femmes recevant un remplacement des œstrogènes orales peuvent nécessiter de plus grandes doses de somatropine [voir Posologie et administration ].

Insuline et / ou autres agents hypoglycémiques oraux / injectables

Patients with diabète sucré who receive concomitant treatment with somatropin may require adjustment of their doses of insulin and/or other hypoglycemic agents [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour Sérostim

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour SEROSTIM

Maladie critique aiguë

Une mortalité accrue chez les patients atteints d'une maladie grave aiguë due aux complications après une chirurgie de chirurgie cardiaque ouverte ou un traumatisme accidentel multiple ou ceux souffrant d'une insuffisance respiratoire aiguë a été signalé après un traitement avec des quantités pharmacologiques de somatropine. Deux essais cliniques contrôlés par placebo chez les patients adultes déficientes en hormones non de croissance (n = 522), ces conditions ont révélé une augmentation significative de la mortalité (42% contre 19%) chez les patients traités par somatropine (doses de 5,3 à 8 mg / jour) par rapport à ceux qui recevaient un placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo [voir le placebo. Contre-indications ].

Thérapie antirétrovirale concomitante

Dans certains systèmes expérimentaux, il a été démontré que la somatropine potentialise la réplication du VIH in vitro à des concentrations allant de 50 à 250 ng / ml. Il n'y a eu aucune augmentation de la production de virus lorsque les agents antirétroviraux zidovudine didanosine ou la lamivudine ont été ajoutés au milieu de culture. Des études in vitro supplémentaires ont montré que la somatropine n'interfère pas avec le antiviral Activité de la zalcitabine ou de la stavudine. Dans les essais cliniques contrôlés, aucune augmentation significative associée à la somatropine de la charge virale n'a été observée. Cependant, le protocole a obligé tous les participants à être sous traitement antirétroviral concomitant pendant la durée de l'étude. Compte tenu du potentiel d'accélération de la réplication du virus, il est recommandé que les patients VIH soient maintenus sur un traitement antirétroviral pendant la durée du traitement du sérostim.

Néoplasmes

Parce que les tumeurs malignes sont plus fréquentes chez les individus séropositifs, les risques et les avantages du démarrage de la somatropine chez les patients séropositifs devraient être soigneusement pris en considération avant de lancer un traitement au serostim et les patients doivent être surveillés soigneusement pour le développement de néoplasmes en cas de traitement par la somatropine.

Effets secondaires du vaccin ROR

Surveillez régulièrement tous les patients ayant des antécédents de néoplasme en thérapie par somatropine pour la progression ou la récidive de la tumeur [voir Contre-indications ].

Surveillez attentivement les patients sous traitement somatropine pour une croissance accrue ou des changements malins potentiels de NEVI préexistant.

Altération de la tolérance au glucose / diabète

Une hyperglycémie peut se produire chez les individus infectés par le VIH pour diverses raisons. Dans le gaspillage des patients, le traitement avec du sérostim 0,1 mg / kg par jour et 0,1 mg / kg tous les deux jours pendant 12 semaines a été associé à environ 10 mg / dL et 6 mg / dL augmente respectivement des concentrations moyennes de glycémie à jeun. Les augmentations se sont produites au début du traitement. Les patients présentant d'autres facteurs de risque d'intolérance au glucose doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par sérostim.

Pendant la surveillance de la sécurité des patients atteints de cas de gaspillage associé au VIH de nouvelles tolérance à la glucose altérée, un nouveau diabète sucré de type 2 à début de type 2 et une exacerbation du diabète sucré préexistant ont été signalés chez des patients recevant du sérostim. Certains patients ont développé une cétoacidose diabétique et un coma diabétique. Chez certains patients, ces conditions se sont améliorées lorsque le Serrostim a été interrompu tandis que dans d'autres, l'intolérance au glucose a persisté. Certains de ces patients ont nécessité un initiation ou un ajustement du traitement antidiabétique pendant le sérostim.

Dans les essais cliniques de sérostim mené chez les patients atteints de VIH atteints de lipodystrophie (une indication non approuvée) des preuves d'intolérance au glucose dépendante de la dose et de réaction indésirable connexe ont été observées à des doses de 4 mg de sérostim par jour et 4 mg de sérostim tous les deux jours pendant 12 semaines [voir [voir Effets indésirables ].

Hypertension intracrânienne

L'hypertension intracrânienne (IH) avec des modifications visuelles de papillemne de papilleux nausées et / ou vomissements a été signalée chez un petit nombre de patients traités avec des produits de somatropine. Les symptômes se sont généralement produits au cours des huit (8) premières semaines après l'initiation du traitement par la somatropine. Dans tous les cas signalés, les signes et symptômes associés à l'IH ont rapidement résolu après l'arrêt du traitement ou une réduction de la dose de somatropine. L'examen funduscopique doit être effectué systématiquement avant de lancer un traitement avec la somatropine pour exclure le papier papillon préexistant et périodiquement au cours de la thérapie par la somatropine. Si un cachet papilled est observé par funcuscopie pendant le traitement de la somatropine doit être arrêté. Si un IH induit par la somatropine est diagnostiqué, le traitement par la somatropine peut être redémarré à une dose plus faible après que les signes et symptômes associés à l'IH ont résolu.

Hypersensibilité sévère

Des réactions d'hypersensibilité systémique graves, notamment des réactions anaphylactiques et un œdème angio-œntard, ont été signalées avec l'utilisation post-commercialisation des produits de somatropine. Les patients et les soignants doivent être informés que de telles réactions sont possibles et que des soins médicaux rapides doivent être recherchés si une réaction allergique se produit [voir Contre-indications ].

Syndrome de la rétention des fluides / canal carpien

L'augmentation de la turbe de tissu (gonflement en particulier dans les mains et les pieds) et l'inconfort musculo-squelettique (gonflement de la douleur et / ou raideur) peuvent se produire pendant le traitement avec du sérostim mais peuvent résoudre spontanément avec une thérapie analgésique ou après avoir réduit la fréquence de dosage [voir Posologie et administration ].

Le syndrome du canal carpien peut se produire pendant le traitement avec du sérostim. Si les symptômes du syndrome du canal carpien ne se résolvent pas en diminuant le nombre hebdomadaire de doses de sérostim, il est recommandé que le traitement soit interrompu.

verrouillage HEP

Lipoatrophie

Lorsque la somatropine est administrée par voie sous-cutanée sur le même site sur une longue période de temps, une atrophie tissulaire peut en résulter. Cela peut être évité en faisant tourner le site d'injection [voir Posologie et administration ].

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été signalés rarement chez les enfants et les adultes recevant un traitement à la somatropine avec certaines preuves soutenant un risque plus élevé chez les enfants par rapport aux adultes. La littérature publiée indique que les filles atteintes du syndrome de Turner peuvent être plus à risque que les autres enfants traités au somatropine. La pancréatite doit être prise en compte chez tout patient traité par la somatropine, en particulier un enfant qui développe des douleurs abdominales.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études sur les animaux à long terme pour la cancérogénicité n'ont pas été réalisées avec le Serrostim. Il n'y a aucune preuve d'études animales à ce jour de la mutagénicité induite par le serostim ou de la déficience de la fertilité.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et les lapins. Des doses allant jusqu'à 5 à 10 fois la dose humaine sur la base de la surface du corps n'ont révélé aucune preuve de fertilité ou de préjudice altéré au fœtus due au Serrostim. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, le sérostim ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Femmes en soins infirmiers

On ne sait pas si le Serrostim est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque le Serrostim est administré à une femme d'allaitement.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques atteints du VIH n'ont pas été établies. Les preuves disponibles suggèrent que la clairance de la somatropine est similaire chez les adultes et les enfants, mais aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les enfants vivant.

Dans deux petites études, 11 enfants atteints de non-épreuve associés au VIH ont été traités par voie sous-cutanée avec l'hormone de croissance humaine. Dans une étude, cinq enfants (tranche d'âge de 6 à 17 ans) ont été traités avec 0,04 mg / kg / jour pendant 26 semaines. Dans une deuxième étude, six enfants (tranche d'âge de 8 à 14 ans) ont été traités avec 0,07 mg / kg / jour pendant 4 semaines. Le traitement semblait bien toléré dans les deux études. Les données préliminaires recueillies sur un nombre limité de patients atteints de non-prospération associé au VIH semblent être cohérents avec les observations de sécurité chez les adultes traités aux hormones de croissance atteints de gaspillage du VIH.

Alcool benzylique Un composant de ce produit a été associé à des événements indésirables graves et à la mort, en particulier chez les patients pédiatriques. Le syndrome de halètement (caractérisé par des respirations métaboliques de dépression du système nerveux central et des niveaux élevés d'alcool benzylique et ses métabolites trouvés dans le sang et l'urine) a été associé à des doses d'alcool benzylique> 99 mg / kg / jour chez les nouveau-nés et les nouveau-nés à faible poids à la naissance. Des symptômes supplémentaires peuvent inclure des crises de détérioration neurologique progressive des anomalies hémorragiques intracrâniennes anomalies hémoralités décomposition de la peau hypotension hépatique et rénale Bradycardie et effondrement cardiovasculaire. Les praticiens administrant ce médicaments et d'autres contenant de l'alcool benzylique devraient considérer la charge métabolique quotidienne combinée d'alcool benzylique de toutes les sources.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques avec Sérostim n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. Les patients âgés peuvent être plus sensibles à l'action de la somatropine et peuvent donc être plus enclins à développer des effets indésirables. Une dose de départ plus faible et des incréments de dose plus faibles doivent être pris en compte pour les patients plus âgés [voir Posologie et administration ].

Trouble hépatique

Aucune étude n'a été menée pour le sérostim chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Sujets avec insuffisance rénale chronique ont tendance à avoir diminué la clairance de la somatropine par rapport à ceux qui ont une fonction rénale normale. Cependant, aucune étude n'a été menée pour le sérostim chez les patients souffrant de troubles rénaux [voir Pharmacologie clinique ].

Effet de genre

La littérature biomédicale indique qu'une différence liée au genre dans la clairance moyenne de R-HGH pourrait exister (autorisation de RhGH chez les mâles> Autorisation de R-HGH chez les femmes). Cependant, aucune analyse basée sur le sexe n'est disponible pour le SEROSTIM chez les volontaires normaux ou les patients infectés par le VIH.

Informations sur la surdose pour SEROSTIM

À court terme

Un surdosage aigu pourrait conduire initialement à hypoglycémie et par la suite à l'hyperglycémie.

À long terme

Un surdosage à long terme pourrait entraîner des signes et symptômes d'acromégalie compatibles avec les effets connus de l'hormone de croissance excessive.

Contre-indications pour Sérostim

Maladie critique aiguë

L'hormonothérapie de croissance ne doit pas être initiée chez des patients atteints d'une maladie grave aiguë due aux complications après un cœur ouvert ou une chirurgie abdominale traumatisme accidentel ou une insuffisance respiratoire aiguë [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Malignité active

En général, la somatropine est contre-indiquée en présence d'une tumeur maligne active. Toute malignité préexistante doit être inactive et son traitement complet avant d'instituer une thérapie avec la somatropine. La somatropine doit être interrompue s'il existe des preuves d'activité récurrente [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Hypersensibilité

Sérostim is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to somatropin or any of its excipients. Systemic hypersensitivity reactions have been reported with postmarketing use of somatropin products [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Rétinopathie diabétique

Somatropin is contraindicated in patients with active proliferative or severe non-proliferative diabetic retinopathy.

Pharmacologie clinique for Serostim

Mécanisme d'action

Sérostim is an anabolic and anticatabolic agent which exerts its influence by interacting with specific receptors on a variety of cell types including myocytes hepatocytes adipocytes lymphocytes and hematopoietic cells. Some but not all of its effects are mediated by insulin-like growth factor-1 (IGF-1).

Pharmacodynamique

Effets sur le métabolisme des lipides des protéines et des glucides

Une étude d'une semaine chez 6 patients atteints de gaspillage associé au VIH a montré que le traitement avec du sérostim 0,1 mg / kg / jour améliorait l'équilibre de l'azote augmentait l'oxydation des lipides associant les protéines et a eu peu d'effet sur le métabolisme global des glucides.

Des diminutions de la graisse du tronc et de la graisse corporelle totale et des augmentations de la masse du corps maigre ont été observées lors de deux études en double aveugle sur le placement du placement dans lesquelles le SEROSTIM par rapport au placebo a été administré quotidiennement pendant 12 semaines aux patients atteints de lipodystrophie du VIH [voir Études cliniques ].

Effets sur la rétention d'azote et de minéral

Dans l'étude d'une semaine chez 6 patients atteints de traitement de la gaspillage associé au VIH avec du sérostim, a entraîné la rétention de l'azote de potassium en phosphore et du sodium. Le rapport du potassium et de l'azote retenus pendant le traitement sérostim était cohérent avec la rétention de ces éléments dans le tissu maigre.

Performance physique

Les performances de travail de travail de l'ergométrie du cycle et les performances du tapis roulant ont été examinées dans des essais distincts contrôlés par un placebo de 12 semaines [voir Études cliniques ]. In both studies work output improved significantly in the group receiving Sérostim 0.1 mg/kg/day subcutaneously vs placebo. Isometric muscle performance as measured by grip strength dynamometry declined probably as a result of a transient increase in tissue turgor known to occur with Sérostim therapy.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue après administration sous-cutanée a été déterminée à 70 à 90%. La T½ moyenne après l'administration sous-cutanée est significativement plus longue que celle observée après l'administration intraveineuse chez les volontaires masculins normaux régulés à la baisse avec de la somatostatine (environ 4,0 heures. Vs 0,6 heures) indiquant que l'absorption sous-cutanée de la somatropine est un processus de limitation de débit.

Distribution

Le volume de distribution en régime permanent (moyenne ± ET) après l'administration intraveineuse de somatropine chez les volontaires masculins normaux est de 12,0 ± 1,08 L.

Métabolisme

Bien que le foie joue un rôle dans le métabolisme du GH GH est principalement clivé dans le rein. La GH subit une filtration glomérulaire et après le clivage dans les cellules rénales, les peptides et les acides aminés sont retournés à la circulation systémique.

Élimination

Le T½ chez neuf patients atteints de gaspillage associé au VIH avec un poids moyen de 56,7 ± 6,8 kg étant donné une dose fixe de 6,0 mg de somatropine par voie sous-cutanée était de 4,28 ± 2,15 heures similaire à celle observée chez les volontaires masculins normaux. La clairance rénale de R-HGH après administration sous-cutanée chez neuf patients atteints de gaspillage associé au VIH était de 0,0015 ± 0,0037 L / H. Aucune accumulation significative de R-HGH ne semble se produire après 6 semaines de dosage quotidien comme indiqué.

Populations spécifiques

Pédiatrique

Les preuves disponibles suggèrent que les autorisations R-HGH sont similaires chez les adultes et les enfants, mais aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les enfants vivant.

Genre

La littérature biomédicale indique qu'une différence liée au genre dans la clairance moyenne de R-HGH pourrait exister (autorisation de R-HGH chez les mâles> Autorisation de R-HGH chez les femmes). Cependant, aucune analyse basée sur le sexe n'est disponible dans des volontaires normaux ou des patients infectés par le VIH.

Course

Aucune étude n'a été menée pour déterminer l'effet de la race sur la pharmacocinétique du Serrostim.

Trouble rénal

Sujets avec insuffisance rénale chronique tend to have decreased somatropin clearance compared to those with normal renal function. However no studies have been conducted to determine the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of Sérostim.

Trouble hépatique

Aucune étude n'a été menée pour déterminer l'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique du Sérostim.

Études cliniques

Gaspillage associé au VIH ou cachexie

L'efficacité clinique du sérostim dans le gaspillage ou la cachexie associée au VIH a été évaluée dans deux essais contrôlés par placebo. Tous les sujets de l'étude ont reçu une thérapie antirétrovirale concomitante. Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence du lymphome de sarcome (KS) de Kaposi ou dans la progression du sarcome cutané de Kaposi dans les études cliniques du sérostim. Les patients présentant des lésions KS internes ont été exclus des études. Les effets potentiels sur d'autres tumeurs malignes sont inconnus.

Essai clinique 1

Une étude randomisée en double aveugle de 12 semaines contrôlée par placebo suivi d'une phase d'extension ouverte a recruté 178 patients atteints de gaspillage sévère du VIH en prenant un traitement analogique nucléosidique (ERA pré-HAART). Le critère d'évaluation principal était le poids corporel. La composition corporelle a été évaluée à l'aide de l'absorptiométrie aux rayons X à double énergie (DXA) et la fonction physique a été évaluée par des tests d'exercice sur tapis roulant. Les patients répondant aux critères d'inclusion / exclusion ont été traités avec un placebo ou du sérostim 0,1 mg / kg par jour. Quatre-vingt-seize pour cent (96%) étaient des hommes. Le nombre moyen de référence CD4 / microlitre était de 85. Les résultats de cent quarante (140) patients évaluables ont été analysés (ceux qui terminaient le cours du traitement de 12 semaines et qui étaient au moins 80% conformes au médicament d'étude). Après 12 semaines de thérapie, la différence moyenne de poids augmente entre le groupe traité par le serostim et le groupe traité par placebo était de 1,6 kg (NULL,5 lb). La différence moyenne dans le changement de masse corporelle maigre (LBM) entre le groupe traité par le serostim et le groupe traité par placebo était de 3,1 kg (NULL,8 lb) tel que mesuré par DXA. L'augmentation moyenne du poids et du LBM et une diminution moyenne de la graisse corporelle étaient significativement plus importantes dans le groupe de sérosti-mâché que dans le groupe placebo (p = 0,011 p <0.001 p <0.001 respectively) after 12 weeks of treatment (Figure 1). There were no significant changes with continued treatment beyond 12 weeks suggesting that the original gains of weight and LBM were maintained (Figure 1).

Le traitement avec SEROSTIM a entraîné une augmentation significative de la fonction physique, comme évalué par les tests d'exercice sur tapis roulant. La production médiane de travail sur tapis roulant a augmenté de 13% (p = 0,039) à 12 semaines dans le groupe recevant du SEROSTIM (figure 2). Il n'y a eu aucune amélioration dans le groupe traité par placebo à 12 semaines. Les changements dans les performances du tapis roulant étaient significativement corrélés aux changements de LBM.

Figure 1: Changements moyens de la composition corporelle

Figure 2: Sortie de travail médian sur tapis roulant

Essai clinique 2

Une étude randomisée de 12 semaines contrôlée par placebo en double aveugle a inscrit 757 patients atteints de gaspillage ou de cachexie associée au VIH. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale était la fonction physique mesurée par l'ergométrie du cycle La composition corporelle a été évaluée en utilisant la spectroscopie d'impédance bioélectrique (BIS) et également par absorptiométrie aux rayons X à double énergie (DXA) dans un sous-ensemble de centres. Les patients répondant aux critères d'inclusion / exclusion ont été traités avec un placebo environ 0,1 mg / kg tous les deux jours (QOD) de SEROSTIM ou environ 0,1 mg / kg par jour au coucher de Sérostim. Tous les résultats ont été analysés dans des populations en intention de traiter (pour l'ergométrie cyclable sortie de travail n = 670). Quatre-vingt-onze pour cent (91%) étaient des hommes et 88% étaient sous traitement antirétroviral HAART. Le nombre moyen de CD4 de base CD4 était de 446. Six cent quarante-six patients (646) ont terminé l'étude de 12 semaines et ont continué dans la phase d'extension du traitement Serrostim de l'essai.

Essai clinique 2 results are summarized in Tables 4 and 5:

Tableau 4: Réponse moyenne (médiane) de la production de cycle (KJ) après 12 semaines de traitement Population de TIT

Tableau 5: Moyenne (médiane) Changement de la ligne de base pour la masse grasse du corps maigre et le poids corporel

Le cycle maximum de travail de cycle maximal jusqu'à ce que l'épuisement augmente après 12 semaines de 2,57 kilojoules (KJ) dans le groupe quotidien de 0,1 mg / kg (P <0.01) and by 2.53 kJ in the Sérostim 0.1 mg/kg every other day group (p <0.01) compared with placebo (Table 4). Cycle work output improved approximately 9% in both active treatment arms and decreased <1% in the placebo group. Lean body mass (LBM) and body weight (BW) increased and fat mass decreased in a dose-related fashion after treatment with Sérostimand placebo (Table 5). The LBM results obtained by BIS were confirmed with DXA.

Patients' perceptions of the impact of 12 weeks of treatment on their wasting symptoms as assessed by the Bristol-Meyers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument improved with both doses of Sérostimin Essai clinique 2.

Phase d'extension: Tous les patients (n = 646) complétant la phase contrôlée par un placebo de 12 semaines de l'essai clinique 2 Traitement du sérostim en une phase d'extension. Cinq cent quarante-huit de ces patients ont effectué 12 semaines supplémentaires de traitement actif. Chez ces patients, les changements dans l'ergométrie cyclable sortent le travail LBM BW et la masse grasse se sont améliorés ou ont été maintenus avec un traitement sérostim continu.

Informations sur les patients pour SEROSTIM

Patients being treated with Sérostim should be informed of the potential benefits and risks associated with treatment. Patients should be instructed to contact their physician should they experience any side effects or discomfort during treatment with Sérostim.

Il est recommandé d'administrer Sérostim à l'aide de seringues et d'aiguilles jetables stériles. Les patients doivent être soigneusement informés de l'importance de l'élimination appropriée et mis en garde contre toute réutilisation des aiguilles et des seringues. Un conteneur approprié pour l'élimination des seringues et des aiguilles utilisés doit être utilisé.

Patients should be instructed to rotate injection sites to avoid localized tissue atrophy.

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Ne partagez jamais un stylo ou une aiguille Serrostim entre les patients

Conseiller les patients qu'ils ne devraient jamais partager des dispositifs d'injection de sérostim ou de sérostim avec une autre personne même si l'aiguille ou la buse est modifiée. Le partage de dispositifs d'injection de sérostim ou de sérostim entre les patients peut présenter un risque de transmission d'infection.

Patients should be informed about the management of common side effects related to tissue turgor glucose intolerance and musculoskeletal discomfort.