Plétal

AVERTISSEMENT

Contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque

PLETAL is contraindicated in patients with heart failure of any severity. Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure [see Contre-indications ].

Description de la pletal

La plétale (cilostazol) est un dérivé de quinolinone qui inhibe la phosphodiestérase cellulaire (plus spécifique de la phosphodiestérase III). La formule empirique du cilostazol est C ₂₀ H ₂₇ N ₅ O ₂ et its molecular weight is 369.46. Cilostazol is 6-[4-(1-cyclohexyl-1 H -tétrazol-5-yl) butoxy] -34-dihydro-2 (1 H ) -quinolinone CAS-73963-72-1.

La formule structurelle est:

Le cilostazol se produit sous forme de cristaux blancs à blanc ou comme une poudre cristalline légèrement soluble dans le méthanol et l'éthanol et est pratiquement insoluble dans l'eau 0,1 n HCl et 0,1 N NaOH.

Les comprimés de pletal (cilostazol) pour l'administration orale sont disponibles dans 50 mg triangulaires et 100 mg de comprimés blancs ronds débossés. Chaque comprimé en plus de l'ingrédient actif contient les ingrédients inactifs suivants: Carboxyméthylcellulose Calcium Corn Starch Hydroxypropyl méthylcellulose 2910 Stéarate de magnésium et cellulose microcristalline.

Utilisations pour pletal

La plétale est indiquée pour la réduction des symptômes de la claudication intermittente, comme le démontre une distance de marche accrue.

Dosage pour la plétale

Dosage recommandé

La dose recommandée de pletal est de 100 mg deux fois par jour prise au moins une demi-heure avant ou deux heures après le petit déjeuner et le dîner.

Les patients peuvent répondre dès 2 à 4 semaines après le début du traitement, mais un traitement jusqu'à 12 semaines peut être nécessaire avant qu'un effet bénéfique ne soit vécu. Si les symptômes ne sont pas améliorés après 3 mois, arrêtez la pletal.

Réduction de la dose avec les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19

Réduisez la dose à 50 mg deux fois par jour lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole itraconazole érythromycine et le diltiazem) ou les inhibiteurs de CYP2C19 (par exemple le fluliconazole de la ticlopidine et l'oreprazole) [voir Interactions médicamenteuses ]

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Le pletal est disponible sous forme de 50 mg de triangulaire et 100 mg de comprimés blancs rounds débossés.

Stockage et manipulation

La plétale est fournie comme 50 mg et 100 mg de comprimés.

Les 50 mg de comprimés sont débossés triangulaires blancs avec pletal 50 et fournis dans des bouteilles de 60 comprimés ( NDC 59148003-16).

Les comprimés de 100 mg sont débossés en blanc avec Pletal 100 et fournis dans des bouteilles de 60 comprimés ( NDC 59148-00216).

Stockage et manipulation

Stocker les comprimés de pletal à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Fabriqué par: Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Tokushima 771-0182 Japon. Révisé: mai 2017

Effets secondaires for Pletal

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Patients souffrant d'insuffisance cardiaque [voir Avertissement de boîte ]
• Tachycardie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Obstruction des voies de sortie ventriculaire gauche [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions indésirables hématologiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Troubles hémostatiques ou saignements pathologiques actifs [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les effets indésirables ont été évalués dans huit essais cliniques contrôlés par placebo impliquant des patients exposés à 50 ou 100 mg deux fois par jour plétal (n = 1301) ou par placebo (n = 973) avec une durée médiane de traitement de 127 jours pour les patients sous poitrine et 134 jours pour les patients sur placebo.

La réaction indésirable la plus fréquente entraînant l'arrêt de la thérapie chez plus de 3% des patients traités par pletal était des maux de tête [50 mg deux fois par jour (NULL,3%) 100 mg deux fois par jour (NULL,5%) et un placebo (NULL,3%)]. D'autres causes fréquentes d'arrêt comprenaient la palpitation et la diarrhée à la fois 1,1% pour la plétale (toutes les doses) contre 0,1% pour le placebo.

Les effets indésirables les plus courants survenant chez au moins 2% des patients traités par la plétale 50 ou 100 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Réactions indésirables les plus courantes chez les patients sous pletal (PLT) 50 ou 100 mg deux fois par jour (incidence au moins 2% et se produisant plus fréquemment (≥ 2%) dans le groupe de 100 mg deux fois par jour que sur le placebo)

Des réactions indésirables significatives cliniques moins fréquentes (moins de 2%) qui ont été vécues par les patients traitées par pletal 50 mg deux fois par jour ou 100 mg deux fois par jour dans les huit essais cliniques contrôlés et qui se sont produits à une fréquence dans le groupe de 100 mg deux fois par jour plus élevé que dans le groupe placebo sont énumérés ci-dessous.

Corps dans son ensemble: fièvre generalized edema malaise

Cardiovasculaire: Fibrillation auriculaire Insuffisance cardiaque Infarctus du myocarde Arythmie Tachycardie Supraventriculaire Tachycardie Extrasystoles ventriculaires Tachycardie ventriculaire

Digestif: Anorexie Melena

Hématologique et lymphatique: anémie

Métabolique et nutritionnel: Hyperuricémie de créatinine accrue

Nerveux: insomnie

Respiratoire: épistaxis

Peau et appendices: urticaire

Sens spéciaux: conjonctivite hémorragie rétinienne des acouphènes

Urogénital: fréquence urinaire

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la plétale. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population d'une taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie aplasique granulocytopénie pancytopénie tendance des saignements

Troubles cardiaques

Torsade De Pointes et prolongation de QTC chez les patients souffrant de troubles cardiaques (par exemple, le bloc auriculaire complet de l'insuffisance cardiaque et de la bradyarrythmie).

Troubles gastro-intestinaux

Hémorragie gastro-intestinale vomissements de flatulence nausée

Troubles généraux et conditions du site d'administration

Pain poitrine Pain chaud rinçage

Troubles hépatobiliaires

Dysfonctionnement hépatique / fonction hépatique anormale Teste la jaunisse

Troubles du système immunitaire

Anaphylaxie œdème de l'angio

Enquêtes

La glycémie augmente l'augmentation de l'acide urique dans le sang augmenté

Troubles du système nerveux

Hémorragie intracrânienne hémorragie cérébrale hémorragie cérébrovasculaire hématome extradural et hématome sous-dural

Troubles rénaux et urinaires

Hématurie

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hémorragie éruption cutanée du prurit sous-cutanée, y compris l'éruption du médicament cutané du syndrome de Stevens-Johnson (dermatite medicamentosa).

Troubles vasculaires

Hypertension de thrombose subaiguë du stent.

Interactions médicamenteuses for Pletal

Inhibiteurs de CYP3A4 ou CYP2C19

Inhibiteurs du CYP3A4

La co-administration de forte (par exemple le kétoconazole) et modérée (par exemple d'érythromycine diltiazem et jus de pamplemousse), les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter l'exposition à la plétale. Réduisez la dose de plétale à 50 mg deux fois par jour lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs du CYP2C19

La co-administration avec des inhibiteurs du CYP2C19 (par exemple l'oméprazole) augmente l'exposition systémique des métabolites actifs plétaux. Réduisez la dose de plétale à 50 mg deux fois par jour lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP2C19 [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour pletal

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour pletal

Tachycardie

Le cilostazol peut induire une tachycardie palpitation tachyarythmie ou hypotension. L'augmentation de la fréquence cardiaque associée au cilostazol est d'environ 5 à 7 bpm. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ischémique peuvent être à risque d'exacerbations de poitrine de poitrine ou d'infarctus du myocarde.

Obstruction des voies de sortie ventriculaire gauche

Une obstruction des voies de sortie ventriculaire gauche a été signalée chez les patients atteints de septum interventriculaire en forme de sigmoïde. Surveillez les patients pour le développement d'un nouveau murmure systolique ou des symptômes cardiaques après avoir commencé le cilostazol.

Effets indésirables hématologiques

Des cas de thrombocytopénie ou de leucoopénie progressant vers l'agranulocytose lorsque la plétale n'a pas été immédiatement interrompue a été signalée. L'agranulocytose est réversible sur l'arrêt de la plétale. Surveillez périodiquement les plaquettes et les dénombrements des globules blancs.

Troubles hémostatiques ou saignements pathologiques actifs

La plétale inhibe l'agrégation plaquettaire de manière réversible. La plétale n'a pas été étudiée chez les patients souffrant de troubles hémostatiques ou de saignements pathologiques actifs. Évitez l'utilisation de la plétale chez ces patients.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients )

Conseiller le patient:

• prendre la pletal au moins une demi-heure avant ou deux heures après la nourriture.
• pour discuter avec leur médecin avant de prendre des inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19 (par exemple l'oméprazole).
• Le fait que les effets bénéfiques de la plétale sur les symptômes de la claudication intermittente ne soient pas immédiats. Bien que le patient puisse bénéficier de bénéfices dans 2 à 4 semaines après le début du traitement thérapeutique pendant jusqu'à 12 semaines peut être nécessaire avant qu'un effet bénéfique ne soit vécu. Arrêtez la plétale si les symptômes ne s'améliorent pas après 3 mois.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

L'administration alimentaire de cilostazol à des rats mâles et femelles et des souris pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour chez le rat et 1000 mg / kg / jour chez les souris n'a révélé aucune preuve de potentiel cancogène. Les doses maximales administrées dans les études de rat et de souris étaient inférieures à l'exposition systémique moins que l'exposition humaine au MRHD du médicament. Le cilostazol testé négatif dans la mutation du gène bactérienne réparation de l'ADN bactérien Mutation du gène des cellules mammifères et souris en vain Dosages d'aberration chromosomiques de la moelle osseuse. Il était cependant associé à une augmentation significative des aberrations chromosomiques dans le in vitro Test de cellules ovaires du hamster chinois.

Qu'est-ce que Keflex est utilisé pour traiter

Chez les souris femelles, le cilostazol a provoqué un effet contraceptif réversible à une dose (300 mg / kg) qui était environ 7,4 fois supérieur à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) sur une surface corporelle. Ces résultats n'ont pas été démontrés dans d'autres espèces animales.

Le cilostazol n'a pas affecté la fertilité ou les performances d'accouplement des rats mâles et femelles à des doses pouvant atteindre 1000 mg / kg / jour. À cette dose, les expositions systémiques (AUC) au cilostazol non liées étaient inférieures à 1,5 fois chez les hommes et environ 5 fois chez les femmes, l'exposition chez l'homme au MRHD.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Effets tératogènes

Grossesse Category C.

Il a été démontré que la plétale est tératogène chez le rat à des doses supérieures à 5 fois le MRHD humain sur une surface corporelle. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes.

Dans une étude de toxicité de développement du rat, l'administration orale de 1000 mg de cilostazol / kg / jour a été associée à une diminution des poids fœtaux et à une augmentation des incidents d'anomalies rénales et squelettiques cardiovasculaires (anomalies ventriculaires arcs septal et subcaves anormalités des artaires subcaves dilation pelvienne rénale 14 ^ème côte et ossification retardée). À cette dose, une exposition systémique au cilostazol non lié chez les rats non enceintes était environ 5 fois l'exposition chez l'homme compte tenu du MRHD. Des incidences accrues de défaut septal ventriculaire et d'ossification retardée ont également été notées à 150 mg / kg / jour (5 fois le MRHD sur une base d'exposition systémique). Dans une étude de toxicité de développement de lapin, une incidence accrue de retard de l'ossification du sternum a été observée à des doses aussi faibles que 150 mg / kg / jour. Chez les lapins non enceintes, une exposition de 150 mg / kg / jour au cilostazol non lié était considérablement inférieure à celle observée chez l'homme étant donné le MRHD et l'exposition au 34-déshydrocilostazol était à peine détectable.

Lorsque le cilostazol a été administré à des rats à la fin de la grossesse et à la lactation, une incidence accrue de mort-née et une diminution des poids de naissance de la progéniture a été observée à des doses de 150 mg / kg / jour (5 fois le MRHD sur une base d'exposition systémique).

Mères qui allaitent

Le transfert de cilostazol dans le lait a été signalé chez le rat. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons infirmiers issus de pletal interrompent les soins infirmiers ou interrompent la plétale.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la plétale chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets (n = 2274) dans les études cliniques de pletal, 56% étaient âgés de 65 ans et plus tandis que 16% avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains personnes âgées ne peut pas être exclue. Les études pharmacocinétiques n'ont révélé aucun effet lié à l'âge sur le métabolisme de la distribution d'absorption et l'élimination du cilostazol et de ses métabolites.

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients souffrant de troubles hépatiques légers. Les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère n'ont pas été étudiés dans des essais cliniques et les recommandations de dosage ne peuvent pas être fournies [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients souffrant de troubles rénaux. Les patients sous dialyse n'ont pas été étudiés, mais il est peu probable que le cilostazol puisse être éliminé efficacement par dialyse en raison de sa liaison élevée en protéines (95-98%) [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour pletal

Les informations sur le surdosage aiguë avec pletal chez l'homme sont limitées. Les signes et symptômes d'une surdose aiguë peuvent être anticipés pour être ceux d'un effet pharmacologique excessif: une tachycardie à la diarrhée sévère de la diarrhée et éventuellement des arythmies cardiaques. Le patient doit être soigneusement observé et recevoir un traitement de soutien. Étant donné que le cilostazol est très lié aux protéines, il est peu probable qu'il puisse être éliminé efficacement par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale. Le LD oral ₅₀ du cilostazol est supérieur à 5 g par kg chez la souris et les rats et supérieur à 2 g par kg chez les chiens.

Contre-indications pour la plétale

La plétale est contre-indiquée chez les patients avec:

• Heart failure of any severity: Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure.
• Hypersensibilité au cilostazol ou à tout composant de la plétale (par exemple anaphylaxie angio-œdème)

Pharmacologie clinique for Pletal

Mécanisme d'action

La plétale et plusieurs de ses métabolites inhibent l'activité de la phosphodiestérase III et suppriment la dégradation de l'AMPc avec une augmentation qui en résulte de l'AMPc dans les plaquettes et les vaisseaux sanguins conduisant à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et de la vasodilatation respectivement.

La pletal inhibe réversiblement l'agrégation plaquettaire induite par une variété de stimuli, y compris la thrombine ADP, le collagène de l'acide arachidonique épinéphrine et la contrainte de cisaillement.

Effets cardiovasculaires

Le cilostazol affecte à la fois les lits vasculaires et la fonction cardiovasculaire. Il produit une dilatation hétérogène des lits vasculaires avec une plus grande dilatation dans les lits fémoraux que dans les artères mésentériques vertébrales ou mésentériques. Les artères rénales n'étaient pas sensibles aux effets du cilostazol.

Chez les chiens ou les singes de Cynomolgus, le cilostazol a augmenté la force contractile myocardique et le flux sanguin coronaire ainsi que l'automaticité ventriculaire comme on pourrait s'y attendre pour un inhibiteur de la PDE III. La contractilité ventriculaire gauche a été augmentée à des doses nécessaires pour inhiber l'agrégation plaquettaire. La conduction A-V a été accélérée. Chez l'homme, la fréquence cardiaque a augmenté de manière dose-proportionnelle d'une moyenne de 5,1 et 7,4 battements par minute chez les patients traités avec 50 et 100 mg deux fois par jour respectivement.

Pharmacodynamique

Les effets du cilostazol sur l'agrégation plaquettaire ont été évalués chez des sujets sains et chez les patients présentant des symptômes stables de thrombose cérébrale embolie cérébrale attaque ischémique transitoire ou artériosclérose cérébrale sur une gamme de doses de 50 mg chaque jour à 100 mg trois fois par jour. Le cilostazol a inhibé de manière significative l'agrégation plaquettaire d'une manière dépendante de la dose. Les effets ont été observés dès 3 heures après la dose et ont duré jusqu'à 12 heures après une seule dose. Après l'administration chronique et le retrait du cilostazol, les effets sur l'agrégation plaquettaire ont commencé à disparaître 48 heures après le retrait et sont retournés à la ligne de base de 96 heures sans effet de rebond. Une dose de cilostazol de 100 mg deux fois par jour a systématiquement inhibé l'agrégation plaquettaire induite avec le collagène d'acide arachidonique et l'adénosine diphosphate (ADP). Le temps de saignement n'a pas été affecté par l'administration du cilostazol.

Les effets sur les lipides plasmatiques circulants ont été examinés chez les patients prenant la plétale. Après 12 semaines par rapport au placebo pletal 100 mg deux fois par jour, a produit une réduction des triglycérides de 29,3 mg / dL (15%) et une augmentation du HDL-cholestérol de 4,0 mg / dL (≅10%).

Interactions médicamenteuses

Aspirine

La co-administration à court terme (inférieure ou égale à 4 jours) ex vivant L'agrégation plaquettaire de 22% -37% par rapport à l'aspirine ou à la plétale seule. La co-administration à court terme (inférieure ou égale à 4 jours) ex vivant L'agrégation plaquettaire de 20% par rapport à la plétale seule et de 48% par rapport à l'aspirine seule. Cependant, la co-administration à court terme de l'aspirine avec le pletal n'a eu aucun impact cliniquement significatif sur le PT APTT ou le temps de saignement par rapport à l'aspirine seule. Les effets de la co-administration à long terme dans la population générale sont inconnus.

Chez huit essais cliniques en double aveugle contrôlés par placebo randomisés, l'aspirine a été co-administrée avec du cilostazol à 201 patients. Les doses les plus fréquentes et les durées moyennes du traitement de l'aspirine étaient de 75 à 81 mg par jour pendant 137 jours (107 patients) et 325 mg par jour pendant 54 jours (85 patients). Il n'y a eu aucune augmentation apparente de la fréquence des effets néfastes hémorragiques chez les patients prenant du cilostazol et de l'aspirine par rapport aux patients prenant un placebo et des doses équivalentes d'aspirine.

Warfarine

Le cilostazol n'a pas inhibé les effets pharmacologiques (temps de saignement PT APTT ou agrégation plaquettaire) de R et de S-warfarine après une seule dose de 25 mg de warfarine. L'effet du dosage multiple concomitant de la warfarine et du pletal sur la pharmacodynamique des deux médicaments est inconnu.

Pharmacocinétique

La plétale est absorbée après l'administration orale. Un repas riche en graisses augmente l'absorption avec une augmentation d'environ 90% du CMAX et une augmentation de 25% de l'ASC. La biodisponibilité absolue n'est pas connue. Le cilostazol est largement métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P-450 principalement 3A4 et dans une moindre mesure 2C19 avec des métabolites largement excrétés dans l'urine. Deux métabolites sont actifs avec un métabolite semblant représenter au moins 50% de l'activité pharmacologique (inhibition de la PDE III) après administration de la plétale.

Pharmacocinétique are approximately dose proportional. Cilostazol et its active metabolites have apparent elimination half-lives of about 11-13 hours. Cilostazol et its active metabolites accumulate about 2-fold wième chronic administration et reach steady state blood levels wièmein a few days. The pharmacokinetics of cilostazol et its two major active metabolites were similar in healèmey subjects et patients wième claudication intermittente due to peripheral arterial disease (PAD). Figure 1 shows èmee mean plasma concentration-time profile at steady state after multiple dosing of Plétal 100 mg twice daily.

Figure 1: Profil moyen de concentration plasmatique à l'état d'équilibre après un dosage multiple de pletal 100 mg deux fois par jour

Distribution

Le cilostazol est de 95 à 98% lié aux protéines principalement à l'albumine. La liaison pour le 34-déshydro-cilostazol est de 97,4% et pour 4´-trans-hydroxy-cilostazol est de 66%. Une légère altération hépatique n'a pas affecté la liaison aux protéines. La fraction libre du cilostazol était 27% plus élevée chez les sujets souffrant de troubles rénaux que chez les volontaires sains. Le déplacement du cilostazol des protéines plasmatiques par l'érythromycine quinidine warfarine et l'oméprazole n'était pas cliniquement significatif.

Métabolisme

Le cilostazol est éliminé principalement par métabolisme et excrétion urinaire ultérieure des métabolites. Basé sur in vitro Études Les isoenzymes primaires impliquées dans le métabolisme du cilostazol sont le CYP3A4 et dans une moindre mesure CYP2C19. L'enzyme responsable du métabolisme du 34-déshydro-cilostazol le plus actif des métabolites est inconnue.

Après l'administration orale de 100 mg de cilostazol radiomarqué, 56% du total des analytes dans le plasma était du cilostazol que 15% était de 34-dehydro-cilostazol (4 à 7 fois plus actif que le cilostazol) et 4% était de 4´-trans-hydroxy-cilostazol (20% comme actif que le cilostazol).

Élimination

La principale voie d'élimination était par l'urine (74%) avec le reste excrété dans les excréments (20%). Aucune quantité mesurable de cilostazol inchangé n'a été excrétée dans l'urine et moins de 2% de la dose a été excrétée en 34-déshydrocilostazol. Environ 30% de la dose a été excrétée dans l'urine sous forme de 4´-trans-hydroxy-cilostazol. Le reste a été excrété comme d'autres métabolites dont aucun n'a dépassé 5%. Il n'y avait aucune preuve d'induction des microenzymes hépatiques.

Populations spéciales

Âge et sexe

Les dégagements oraux totaux et non liés ajustés au poids corporel du cilostazol et de ses métabolites n'étaient pas significativement différents en ce qui concerne l'âge (50 à 80 ans) ou le sexe.

Fumeurs

L'analyse pharmacocinétique de la population suggère que le tabagisme a diminué l'exposition au cilostazol d'environ 20%.

Trouble hépatique

La pharmacocinétique du cilostazol et de ses métabolites était similaire chez les sujets atteints d'une maladie hépatique légère par rapport aux sujets sains.

Les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère n'ont pas été étudiés.

Trouble rénal

L'activité pharmacologique totale du cilostazol et de ses métabolites était similaire chez les sujets ayant une altération rénale légère à modérée et chez des sujets sains. Une insuffisance rénale sévère augmente les niveaux de métabolites et modifie la liaison des protéines du parent. L'activité pharmacologique attendue sur la base des concentrations plasmatiques et de la puissance relative de la PDE III inhibant le médicament et les métabolites parents semblaient peu modifiés. Les patients sous dialyse n'ont pas été étudiés, mais il est peu probable que le cilostazol puisse être éliminé efficacement par dialyse en raison de sa liaison élevée en protéines (95 à 98%).

Interactions médicamenteuses

Le cilostazol ne semble pas inhiber le CYP3A4.

Warfarine

Le cilostazol n'a pas inhibé le métabolisme de la R-Warfarine après une seule dose de warfarine de 25 mg.

Clopidogrel

De multiples doses de clopidogrel n'augmentent pas de manière significative les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de cilostazol.

Forts inhibiteurs du CYP3A4

Une dose d'amorçage de kétoconazole 400 mg (un fort inhibiteur du CYP3A4) a été donnée un jour avant la co-administration de doses uniques de kétoconazole 400 mg et de cilostazol 100 mg. Ce régime a augmenté le Cilostazol CMAX de 94% et l'AUC de 117%. D'autres inhibiteurs forts du CYP3A4 tels que l'itraconazole voriconazole clarithromycine ritonavir saquinavir et la néfazodone devraient avoir un effet similaire [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Érythromycine et autres antibiotiques macrolides

L'érythromycine est un inhibiteur modérément fort du CYP3A4. COADMINISTRATION D'ÉRÉSTHROMYCINE 500 mg toutes les 8 heures avec une seule dose de cilostazol 100 mg a augmenté le Cilostazol CMAX de 47% et AUC de 73%. L'inhibition du métabolisme du cilostazol par l'érythromycine a augmenté l'ASC de 4´ trans-hydroxycilostazol de 141% [voir Posologie et administration ].

Diltiazem

Diltiazem 180 mg decreased èmee clearance of cilostazol by ~30%. Cilostazol Cmax increased ~30% et AUC increased ~40% [see Posologie et administration ].

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse a augmenté le CMAX du cilostazol de environ 50% mais n'a eu aucun effet sur l'ASC.

Inhibiteurs du CYP2C19

Oméprazole

La co-administration de l'oméprazole n'a pas affecté de manière significative le métabolisme du cilostazol, mais l'exposition systémique au 34-déshydro-cilostazol a été augmentée de 69% probablement le résultat de l'inhibition puissante de l'oméprazole de CYP2C19 [voir Posologie et administration ].

Quinidine

L'administration concomitante de quinidine avec une seule dose de cilostazol 100 mg n'a pas modifié la pharmacocinétique du cilostazol.

Lovastatine

L'administration concomitante de lovastatine avec le cilostazol diminue le cilostazol CSS Max et Aucτ de 15%. Il y a aussi une diminution bien que non significative dans les concentrations de métabolites du cilostazol. La co-administration de cilostazol avec la lovastatine augmente la lovastatine et la ß-hydroxylovastatine AUC à environ 70% et ne devrait pas être cliniquement significative.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Repeated oral administration of cilostazol to dogs (30 or more mg/kg/day for 52 weeks 150 or more mg/kg/day for 13 weeks and 450 mg/kg/day for 2 weeks) produced cardiovascular lesions that included endocardial hemorrhage hemosiderin deposition and fibrosis in the left ventricle hemorrhage in the right atrial wall hemorrhage and necrosis of the smooth muscle in La paroi de l'épaississement intimal de l'artère coronaire de l'artère coronaire et de l'artérite coronaire et de la périartérite. À la dose la plus faible associée aux lésions cardiovasculaires de l'étude de 52 semaines, l'exposition systémique (AUC) au cilostazol non lié était inférieure à celle observée chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 100 mg deux fois par jour. Des lésions similaires ont été signalées chez les chiens après l'administration d'autres agents inotropes positifs (y compris les inhibiteurs de la PDE III) et / ou les agents vasodilatants. Aucune lésion cardiovasculaire n'a été observée chez le rat après 5 ou 13 semaines d'administration de cilostazol à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour. À cette dose, les expositions systémiques (AUC) au cilostazol non lié n'étaient que environ 1,5 et 5 fois (rats mâles et femelles respectivement), l'exposition observée chez l'homme au MRHD. Les lésions cardiovasculaires n'ont pas non plus été observées chez le rat après 52 semaines d'administration de cilostazol à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour. À cette dose, les expositions systémiques (AUC) au cilostazol non lié étaient d'environ 0,5 et 5 fois (rats mâles et femelles respectivement) l'exposition chez l'homme au MRHD. Chez les rats femelles, le cilostazol Les AUC étaient similaires à 150 et 1500 mg / kg / jour. Les lésions cardiovasculaires n'ont pas non plus été observées chez les singes après l'administration orale de cilostazol pendant 13 semaines à des doses jusqu'à 1800 mg / kg / jour. Bien que cette dose de cilostazol ait produit des effets pharmacologiques dans les taux de cilostazol plasmatique des singes était inférieur à ceux observés chez l'homme compte tenu du MRHD et de ceux observés chez les chiens, des doses associées aux lésions cardiovasculaires.

Études cliniques

La capacité de pletal à améliorer la distance de marche chez les patients avec stable claudication intermittente a été étudié dans huit essais en double aveugle contrôlés par placebo randomisés de 12 à 24 semaines de durée impliquant 2274 patients utilisant des doses de 50 mg deux fois par jour (n = 303) 100 mg deux fois par jour (n = 998) et un placebo (n = 973). L'efficacité a été déterminée principalement par le changement de distance de marche maximale de la ligne de base (par rapport au changement sur placebo) sur l'un des nombreux tests de tapis roulant d'exercice standardisé.

Comparé aux patients traités avec des patients placebo traités par la pletal 50 ou 100 mg deux fois par jour, des améliorations statistiquement significatives des distances de marche à la fois pour la distance avant l'apparition de la douleur claudication et de la distance avant les symptômes de limitation de l'exercice ont été surévalués (distance de marche maximale). L'effet de la plétale sur la distance de marche a été observé dès le premier point d'observation sur la thérapie de deux ou quatre semaines.

La figure 2 illustre le pourcentage d'amélioration moyenne de la distance de marche maximale à la fin de l'étude pour chacune des huit études.

Figure 2: Pourcentage d'amélioration moyenne de la distance de marche maximale à la fin de l'étude pour les essais cliniques contrôlés par placebo en double aveugle

À travers les huit essais cliniques, la gamme d'amélioration de la distance de marche maximale chez les patients traités par la plétale 100 mg deux fois par jour exprimés car le changement par rapport à la ligne de base était de 28% à 100%.

Les changements correspondants dans le groupe placebo étaient de –10% à 41%.

Le questionnaire sur les troubles de la marche qui a été administré dans six des huit essais cliniques évalue l'impact d'une intervention thérapeutique sur la capacité de marche. Dans une analyse regroupée des six essais, les patients traités avec une pletal 100 mg deux fois par jour ou 50 mg deux fois par jour ont signalé des améliorations de leur vitesse de marche et de leur distance de marche par rapport au placebo. Des améliorations des performances de marche ont été observées dans les différentes sous-populations évaluées, notamment celles définies par le statut de tabagisme sexiste Diabète sucré de la durée de l'âge de la maladie de l'artère périphérique et de l'utilisation concomitante des bêta-bloquants ou des bloqueurs de canaux calciques. La plétale n'a pas été étudiée chez des patients présentant une claudication à progression rapide ou chez des patients souffrant de douleurs aux jambes au repos, des ulcères de jambe ischémique ou de la gangrène. Ses effets à long terme sur la conservation et l'hospitalisation des membres n'ont pas été évalués.

Une étude randomisée en double aveugle à double aveugle contrôlée par placebo IV a été menée pour évaluer les effets à long terme du cilostazol en ce qui concerne la mortalité et la sécurité chez 1439 patients atteints de claudication intermittente et aucune insuffisance cardiaque. Le procès s'est arrêté tôt en raison de difficultés d'inscription et d'un taux de mortalité global inférieur à celle prévu. En ce qui concerne la mortalité, le taux d'événements de Kaplan-Meier observé de 36 mois pour les décès sur le médicament à l'étude avec un temps médian sur le médicament d'étude de 18 mois était de 5,6% (IC à 95% de 2,8 à 8,4%) sur le cilostazol et 6,8% (IC 95% de 1,9 à 11,5%) sur le placement du placement. Ces données semblent suffisantes pour exclure une augmentation de 75% du risque de mortalité sur le cilostazol qui était le a priori Hypothèse d'étude.

Informations sur les patients pour la poitrine

Plétal ^®
(Play-tal)
(cilostazol) comprimés pour usage oral

Lisez cette brochure d'information du patient avant de commencer à prendre de la pletal et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler à votre médecin de votre état médical ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur la pletal?

Plétal can cause serious side effects:

• Plétal (cilostazol) stops a protein called phosphodiesterase III from working. Oèmeer similar drugs which affect èmeis protein may cause deaème if you already have heart problems called class 3 to 4 (III-IV) insuffisance cardiaque . Ne pas Prenez pletal si vous avez une insuffisance cardiaque d'aucune sorte.

Qu'est-ce que Pletal?

Plétal is a prescription medicine used to reduce èmee symptoms of claudication intermittente et can increase your ability to walk furèmeer distances.

On ne sait pas si la pletal est sûre et efficace pour une utilisation chez les enfants.

Comment fonctionne la pletal?

L'amélioration des symptômes peut survenir dès 2 semaines mais pourrait prendre jusqu'à 12 semaines.

Qui ne devrait pas prendre de pletal?

Ne pas take Plétal if you:

• avoir des problèmes cardiaques (insuffisance cardiaque)
• sont allergiques au cilostazol ou à l'un des ingrédients de la pletal. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients en pletal.

Dites à votre médecin avant de prendre ce médicament si vous avez l'une de ces conditions.

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Pletal?

Avant de prendre Pletal, dites à votre médecin si vous:

• Buvez du jus de pamplemousse. Prendre du jus de pamplemousse de pletal et de consommation peut augmenter la quantité d'effets secondaires provoquant la plétale.
• avoir d'autres conditions médicales
• sont enceintes ou envisagent de devenir enceintes. On ne sait pas si la pletal nuira à votre bébé à naître.
• allaitent ou envisagent d'allaiter. On ne sait pas si la pletal passe dans votre lait maternel. Vous et votre médecin devriez décider si vous prenez de la pletal ou de l'allaitement. Vous ne devriez pas faire les deux.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Demandez à votre médecin une liste de ces médicaments si vous n'êtes pas sûr. Vous pouvez demander à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec la pletal. Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux à montrer à votre médecin et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment devrais-je prendre Pletal?

• Prenez la plétale exactement comme votre médecin vous dit de le prendre.
• Votre médecin vous dira la quantité de pletal à prendre et quand la prendre.
• Votre médecin peut changer votre dose si nécessaire.
• Prendre la plétale 30 minutes avant vous mangez ou 2 heures après vous mangez.

Quels sont les effets secondaires possibles de la plétale?

Plétal may cause serious side effects including:

• problèmes cardiaques. La prise de pletal peut vous amener à avoir des problèmes cardiaques, y compris un rythme cardiaque de cœur rapide et un rythme cardiaque irrégulier et pression artérielle basse .
• Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur la pletal?
• Réactions allergiques graves (anaphylaxie angio-œdème). Appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences les plus proches si vous avez l'un des signes ou symptômes suivants d'une réaction allergique sévère:
  • urticaire
  • difficulté à respirer ou à une respiration sifflante
  • vertiges
  • gonflement de ton visage lèvres bouche ou langue
• Changements dans votre nombre de cellules sanguines (thrombocytopénie ou leucopénie). Votre médecin doit effectuer des tests sanguins pour vérifier votre nombre de cellules sanguines pendant que vous prenez la plétale.

Les effets secondaires les plus courants de la plétale comprennent:

• mal de tête
• diarrhée

Dites à votre médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou ne disparaît pas. Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de la plétale. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment devrais-je stocker la pletal?

Stocker la plétale à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez la plétale et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de la pletal.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas de pletal pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de pletal à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ces informations sur les patients résument les informations les plus importantes sur la pletal. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou médecin d'informations sur la pletal qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, rendez-vous sur www.otsuka-us.com ou appelez le 1-800-441-6763.

Quels sont les ingrédients de la pletal?

Ingrédient actif: cilostazol

Ingrédients inactifs: Carboxyméthylcellulose Calcium Corn Starch Hydroxypropyl méthylcellulose 2910 Magnésium Stéarate Microcristalline Cellulose

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.