Zyther

Description de Zytiga

L'Abiraterone acétate L'ingrédient actif de la zytiga est l'ester acétyle de l'abiraterone. L'abiraterone est un inhibiteur du CYP17 (17α-hydroxylase / C1720-Lyase). Chaque comprimé Zytiga contient 250 mg ou 500 mg d'acétate d'abiraterone. L'acétate de l'abiraterone est désigné chimiquement comme (3β) -17- (3-pyridinyl) Androsa-516-Dien-3-yl-yl et sa structure est:

L'acétate de l'abiraterone est une poudre cristalline blanche à blanc cas-blanc. Sa formule moléculaire est C ₂₆ H ₃₃ NON ₂ et it has a molecular weight of 391.55. Abiraterone acetate is a lipophilic compound with an octanol-water partition coefficient of 5.12 (Log P) et is practically insoluble in water. The pKa of the aromatic nitrogen is 5.19.

Les comprimés de Zytiga sont disponibles dans des comprimés de 500 mg de films de 250 mg de comprimés enduits de film et 250 mg de comprimés non enrobés avec les ingrédients inactifs suivants:

• 500 mg de comprimés enrobés de film: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose hypromellose sodium monohydraté lactose monohydrate stéarate stéarate silicifiée de cellulose microcristalline et de sulfate de lauryle de sodium. Le revêtement Opadry® II Purple contient du talc d'alcool polyvinyle de polyéthylène glycol à oxyde de fer noir et de dioxyde de titane.
• 250 mg de comprimés enrobés de film: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium lactose monohydraté monohydraté stéarate microcristalline de cellulose povidone et sulfate de lauryle de sodium. Le beige Opadry® II de revêtement contient l'oxyde de fer à oxyde de fer à l'oxyde de fer à l'oxyde de polyéthylène glycol en alcool polyvinylique et à dioxyde de titane.
• 250 mg de comprimés non enrobés: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium lactose monohydraté monohydraté stéarate microcristallin de cellulose povidone et sulfate de lauryle de sodium.

Utilisations pour Zytiga

Le zytiga est indiqué en combinaison avec la prednisone pour le traitement des patients atteints

• Cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CRPC)
• Cancer de la prostate de castration à haut risque métastatique (CSPC)

Dosage pour zytiga

Dose recommandée pour le CRPC métastatique

La dose recommandée de Zytiga est de 1000 mg (deux comprimés de 500 mg ou quatre comprimés de 250 mg) oralement une fois par jour avec de la prednisone 5 mg par voie orale deux fois tous les jours.

Dose recommandée pour le CSPC à haut risque métastatique

La dose recommandée de Zytiga est de 1000 mg (deux comprimés de 500 mg ou quatre comprimés de 250 mg) oralement une fois par jour avec de la prednisone 5 mg administrée par voie orale une fois tous les jours.

Instructions d'administration importantes

Les patients recevant du zytiga devraient également recevoir une hormone de libération de gonadotrophine (GnRH) analogique simultanément ou auraient dû avoir une orchiectomie bilatérale.

Les comprimés de Zytiga doivent être considérés comme une seule dose une fois par jour à jeun. Ne mangez pas de nourriture 2 heures avant et 1 heure après avoir pris Zytiga. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. N'écrasez pas ou ne mâchez pas les comprimés.

Discutaies de modification de la dose dans la déficience hépatique et l'hépatotoxicité

Trouble hépatique

Chez les patients atteints de déficience hépatique modérée de base (Child-Pugh classe B) réduire la dose recommandée de Zytiga à 250 mg une fois par jour. Chez les patients atteints de troubles hépatiques modérés, moniteur ALT AST et bilirubine avant le début du traitement chaque semaine pendant le premier mois toutes les deux semaines pour les deux mois suivants de traitement et mensuellement par la suite. Si des élévations de l'ALT et / ou de l'AST supérieures à 5 x limite supérieure de la bilirubine normale (ULN) ou de la bilirubine totale supérieure à 3 × ULN se produisent chez les patients atteints d'une altération hépatique modérée de base, arrêtez la zytiga et ne relevèrent pas de patients atteints de zytiga [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

N'utilisez pas de zytiga chez les patients atteints d'une déficience hépatique sévère de base (enfant-Pugh classe C).

Hépatotoxicité

Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement avec Zytiga (Alt et / ou AST supérieur à 5 × ULN ou bilirubine totale supérieure à 3 × ULN) interrompre le traitement avec Zytiga [voir Avertissements et précautions ]. Treatment may be restarted at a reduced dose of 750 mg une fois daily following return of liver function tests to the patient’s baseline or to AST et ALT less than or equal to 2.5 × ULN et total bilirubin less than or equal to 1.5 × ULN. For patients who resume treatment monitor serum transaminases et bilirubin at a minimum of every two weeks for three months et monthly thereafter.

Si l'hépatotoxicité se reproduit à la dose de 750 mg une fois que les ré-traitements quotidiens peuvent être redémarrés à une dose réduite de 500 mg une fois par jour après le retour des tests de fonction hépatique à la ligne de base du patient ou à AST et alt moins que ou égal à 2,5 × uln et bilirubine totale moins que ou égal à 1,5 × ULN.

Si l'hépatotoxicité se reproduit à la dose réduite de 500 mg une fois par jour, interrompre le traitement avec Zytiga.

Arrêt de zytiga en permanence pour les patients qui développent une élévation simultanée d'ALT supérieure à 3 x uln et de bilirubine totale supérieure à 2 × uln en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation concurrente [voir [voir Avertissements et précautions ].

Discutaies de modification de la dose pour les forts inducteurs du CYP3A4

Évitez les inducteurs concomitants du CYP3A4 (par exemple, phénytoïne carbamazépine rifampin rifabutin rifapentine phénobarbital) pendant le traitement au zytiga.

Si un fort inducteur du CYP3A4 doit être co-administré augmenter la fréquence de dosage Zytiga deux fois par jour seulement pendant la période de co-administration (par exemple de 1000 mg une fois par jour à 1000 mg deux fois par jour). Réduisez la dose à la dose et à la fréquence précédente si le fort inducteur CYP3A4 concomitant est interrompu [ Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés (500 mg): tablettes à couches en forme de film pourpre ovales pourpre débossées avec un côté et 500 de l'autre côté.

Comprimés (250 mg): comprimés blancs à out - des comprimés blancs ovales débossés avec AA250 d'un côté.

Stockage et manipulation

Zyther ^® (acétate abiraterone) comprimés sont disponibles dans les forces et packages énumérés ci-dessous:

Des comprimés violets en forme d'ovale sont débossés avec un côté et 500 de l'autre côté. NDC 57894–195–06 60 comprimés disponibles en bouteilles en polyéthylène haute densité

Les comprimés blancs à out-Ovales blancs sont débossés avec AA250 d'un côté. NDC 57894–150–12 120 comprimés disponibles en bouteilles en polyéthylène haute densité

• Zyther ^® Tablettes de 500 mg de films
• Zyther ^® 250 mg de comprimés non revêtus

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées dans la plage de 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Restez hors de portée des enfants.

Sur la base de son mécanisme d'action, Zytiga peut nuire à un fœtus en développement. Les femmes enceintes ou les femmes qui peuvent être enceintes ne devraient pas gérer des comprimés de Zytiga 250 mg ou d'autres comprimés Zytiga s'ils sont cassés ou endommagés sans protection, par exemple gants [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Fabriqué par: Patheon France S.A.S. Bourgoin Jallieu France. Révisé: août 2021

Fabriqué par: Patheon Inc. Mississauga Canada. Révisé: août 2021

Effets secondaires for Zytiga

Les éléments suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Hypokaliémie Rétention du liquide et effets indésirables cardiovasculaires dus à un excès de minéralocorticoïde [voir Avertissements et précautions ].
• Insuffisance surrénocorticale [voir Avertissements et précautions ].
• Hépatotoxicité [see Avertissements et précautions ].
• Augmentation des fractures et de la mortalité en combinaison avec le dichlorure de radium RA 223 [voir Avertissements et précautions ].

Expérience d'essai clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Deux essais cliniques multicentriques contrôlés par placebo randomisés (COU - AA - 301 et COU - AA - 302) ont inscrit des patients qui avaient un CRPC métastatique dans lequel le zytiga a été administré par voie orale à une dose de 1000 mg par jour en combinaison avec de la prednisone 5 mg deux fois par jour dans les bras de traitement actifs. Le placebo plus la prednisone 5 mg deux fois par jour a été donné aux patients sur le bras témoin. Un troisième essai clinique multicentrique contrôlé par placebo randomisé (latitude) a inscrit des patients qui avaient un CSPC à haut risque métastatique dans lequel le zytiga a été administré à une dose de 1000 mg par jour en combinaison avec de la prednisone 5 mg une fois par jour. Les placebos ont été administrés aux patients du bras témoin. De plus, deux autres essais randomisés contrôlés par placebo ont été menés chez des patients atteints de CRPC métastatique. Les données de sécurité regroupées de 2230 patients dans les 5 essais contrôlés randomisés constituent la base des données présentées dans les avertissements et précautions des effets indésirables de grade 1 à 4 et des anomalies de laboratoire de grade 1 à 4. Dans tous les essais, une hormone de libération gonadotropinreuse (GnRH) analogique ou une orchiectomie antérieure était nécessaire dans les deux bras.

Dans la durée du traitement médian des données regroupées, était de 11 mois (NULL,1 43) pour les patients traités par Zytiga et 7,2 mois (NULL,1 43) pour les patients traités par placebo. Les effets indésirables les plus courants (≥ 10%) qui se sont produits plus couramment (> 2%) dans le bras Zytiga étaient l'hypertension de la fatigue de l'hypertension de l'œdème nausée par œdème à chaud diarrhée vomissant l'infection respiratoire supérieure et les maux de tête. Les anomalies de laboratoire les plus courantes (> 20%) qui se sont produites plus couramment (≥ 2%) dans le bras Zytiga étaient une hyperglycémie hyperglycémique et une hypokaliémie hyperglycémique et hypokaliémie hypercholestérolémie et hypokaliémie. Des événements indésirables 3 à 4 de classes ont été signalés pour 53% des patients du bras Zytiga et 46% des patients du bras du placebo. L'arrêt du traitement a été signalé chez 14% des patients du bras Zytiga et 13% des patients du bras placebo. Les événements indésirables courants (≥ 1%) entraînant l'arrêt de la zytiga et de la prednisone étaient l'hépatotoxicité et les troubles cardiaques.

Les décès associés aux événements indésirables du traitement-émergent ont été signalés pour 7,5% des patients du bras Zytiga et 6,6% des patients du bras placebo. Parmi les patients du bras Zytiga, la cause de décès la plus fréquente était la progression de la maladie (NULL,3%). D'autres causes de décès signalées chez ≥ 5 patients comprenaient la décès d'arrestation cardio-respiratoire de pneumonie (pas d'informations supplémentaires) et la détérioration générale de la santé physique.

COU–AA–301

CRPC métastatique après chimiothérapie

Cou - AA - 301 a inscrit 1195 patients atteints de CRPC métastatique qui avaient reçu une chimiothérapie antérieure sur le docétaxel. Les patients n'étaient pas éligibles si AST et / ou ALT ≥2,5 x uln en l'absence de métastases hépatiques. Les patients atteints de métastases hépatiques ont été exclus si AST et / ou ALT> 5 x uln.

Le tableau 1 montre des effets indésirables sur le bras Zytiga dans COU - AA - 301 qui s'est produit avec une augmentation absolue ≥ 2% de la fréquence par rapport au placebo ou était des événements d'intérêt particulier. La durée médiane du traitement avec Zytiga avec de la prednisone était de 8 mois.

Tableau 1: Réactions indésirables dues à Zytiga dans COU - AA - 301

Le tableau 2 montre des anomalies de laboratoire d'intérêt de COU - AA - 301.

Tableau 2: Anomalies de laboratoire d'intérêt dans le COU - AA - 301

COU–AA–302

CRPC métastatique avant la chimiothérapie

COU–AA–302 enrolled 1088 patients with metastatic CRPC who had not received prior cytotoxic chimiothérapie. Patients were ineligible if AST et/or ALT ≥2.5 x ULN et patients were excluded if they had liver metastases.

Le tableau 3 montre les effets indésirables sur le bras Zytiga dans COU - AA - 302 qui s'est produit chez ≥5% des patients avec une augmentation absolue ≥ 2% de la fréquence par rapport au placebo. La durée médiane du traitement avec Zytiga avec de la prednisone était de 13,8 mois.

Tableau 3: Réactions indésirables chez ≥5% des patients sur le bras Zytiga dans COU - AA - 302

Le tableau 4 montre des anomalies de laboratoire qui se sont produites chez plus de 15% des patients et plus fréquemment (> 5%) dans le bras Zytiga par rapport au placebo dans le COU - AA - 302.

Tableau 4: Anomalies de laboratoire chez> 15% des patients du bras Zytiga de COU - AA - 302

LATITUDE

Patients atteints de CSPC à haut risque métastatique

LATITUDE enrolled 1199 patients with newly–diagnosed metastatic high–risk CSPC who had not received prior cytotoxic chimiothérapie. Patients were ineligible if AST et/or ALT ≥2.5 x ULN or if they had liver metastases. All the patients received GnRH analogs or had prior bilateral orchiectomy during the trial. The median duration of treatment with Zyther et prednisone was 24 months.

Le tableau 5 montre les effets indésirables sur le bras Zytiga qui s'est produit chez ≥ 5% des patients avec une augmentation absolue ≥ 2% de la fréquence par rapport à celles du bras de placebos.

Tableau 5: Réactions indésirables chez ≥5% des patients sur le bras Zytiga en latitude1

Le tableau 6 montre des anomalies de laboratoire qui se sont produites chez> 15% des patients et plus fréquemment (> 5%) dans le bras Zytiga par rapport aux placebos.

Tableau 6: Anomalies de laboratoire chez> 15% des patients du bras Zytiga de latitude

Effets indésirables cardiovasculaires

Dans les données combinées de 5 études cliniques contrôlées par placebo randomisées, l'insuffisance cardiaque s'est produite plus souvent chez les patients sur le bras Zytiga par rapport aux patients sur le bras placebo (NULL,6% contre 0,9%). Une insuffisance cardiaque de grade 3 à 4 s'est produite chez 1,3% des patients prenant du zytiga et ont conduit à 5 arrêts de traitement et 4 décès. Une insuffisance cardiaque de grade 3 à 4 s'est produite chez 0,2% des patients prenant un placebo. Il n'y a eu aucun arrêt de traitement et deux décès dus à une insuffisance cardiaque dans le groupe placebo.

Dans les mêmes données combinées, la majorité des arythmies étaient de grade 1 ou 2. Il y a eu un décès associé à l'arythmie et trois patients atteints de mort subite dans les bras Zytiga et cinq décès dans les armes du placebo. Il y a eu 7 (NULL,3%) décès dus à l'arrestation cardiorespiratoire dans les bras Zytiga et à 2 (NULL,1%) décès dans les bras placebo. L'ischémie myocardique ou l'infarctus du myocarde a entraîné la mort chez 3 patients dans les bras placebo et 3 décès dans les bras Zytiga.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Zytiga avec de la prednisone. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: pneumonite non infectieuse.

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Myopathie comprenant la rhabdomyolyse.

Troubles hépatobiliaires: Hépatite fulminante comprenant une insuffisance hépatique aiguë et une mort.

Troubles cardiaques: La prolongation de Qt et les torsades de pointes (observées chez les patients qui ont développé une hypokaliémie ou avaient des conditions cardiovasculaires sous-jacentes).

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Troubles du système immunitaire - hypersensibilité: Réactions anaphylactiques (réactions allergiques sévères qui incluent, sans s'y limiter, la difficulté à avaler ou à respirer les lèvres du visage gonflées langue ou gorge ou une éruption cutanée (urticaire)).

Interactions médicamenteuses for Zytiga

Médicaments qui inhibent ou induisent des enzymes CYP3A4

Basé sur in vitro Data Zytiga est un substrat de CYP3A4.

Dans un essai d'interaction médicamenteux dédié, la co-administration de la rifampine un fort inducteur du CYP3A4 a diminué de 55% l'exposition de l'abiraterone. Évitez les inducteurs concomitants de CYP3A4 pendant le traitement de Zytiga. Si un fort inducteur CYP3A4 doit être co-administré augmenter la fréquence de dosage Zytiga [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Dans un essai d'interaction médicamenteux dédié, la co-administration de kétoconazole, un fort inhibiteur du CYP3A4 n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'abiraterone [voir Pharmacologie clinique ].

Effets de l'abiraterone sur les enzymes de métabolisation des médicaments

Zyther is an inhibitor of the hepatic drug–metabolizing enzymes CYP2D6 et CYP2C8. In a CYP2D6 drug–drug interaction trial the Cmax et AUC of dextrométhorphane (CYP2D6 substrate) were increased 2.8–et 2.9–fold respectively when dextrométhorphane was given with acétate abiraterone 1000 mg daily et prednisone 5 mg deux fois tous les jours. Avoid co–administration of acétate abiraterone with substrates of CYP2D6 with a narrow therapeutic index (e.g. thioridazine). If alternative treatments cannot be used consider a dose reduction of the concomitant CYP2D6 substrate drug [see Pharmacologie clinique ].

Dans un essai d'interaction médicament-médicament du CYP2C8 chez des sujets sains, l'ASC de pioglitazone (substrat CYP2C8) a été augmentée de 46% lorsque la pioglitazone a été donnée avec une seule dose de 1000 mg de l'acétate d'abiratérone. Par conséquent, les patients doivent être surveillés de près pour les signes de toxicité liés à un substrat CYP2C8 avec un indice thérapeutique étroit s'il est utilisé concomitamment avec Zytiga [voir Pharmacologie clinique et Avertissements et précautions ].

Avertissements pour Zytiga

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Zytiga

Hypokaliémie Fluid Retention And Effets indésirables cardiovasculaires Due To Mineralocorticoid Excess

Zyther may cause hypertension hypokalemia et fluid retention as a consequence of increased mineralocorticoid niveaux resulting from CYP17 inhibition [see Pharmacologie clinique ].

Surveiller les patients pour l'hypokaliémie hypertension et la rétention des liquides au moins une fois par mois. Contrôler l'hypertension et une hypokaliémie correcte avant et pendant le traitement avec Zytiga.

Dans les données combinées de 4 essais contrôlés par placebo utilisant la prednisone 5 mg deux fois par jour en combinaison avec 1000 mg d'hypokaliémie quotidienne de l'abiraterone de 3 à 4, ont été détectés chez 4% des patients du bras Zytiga et 2% des patients sur le bras du placebo. Des grades 3 à 4 hypertension ont été observés chez 2% des patients chaque bras et grade 3 à 4 rétention de liquide chez 1% des patients chaque bras.

En latitude (un essai clinique multicentrique contrôlé par placebo randomisé) qui a utilisé la prednisone 5 mg par jour en combinaison avec 1000 mg de grade quotidienne de l'acétate Abiraterone 3 à 4 a été détecté chez 10% des patients sur le bras zytiga et 1% des patients sur le bras de placebo de la bras 3 à 4 personnes ont été observé bras. Les classes de la 3e à la 4 classes ont eu lieu chez 1% des patients chaque bras [voir Effets indésirables ].

Surveillez de près les patients dont les conditions médicales sous-jacentes pourraient être compromises par une augmentation de l'hypokaliémie de la pression artérielle ou de la rétention des liquides telles que celles souffrant d'insuffisance cardiaque infarctus du myocarde, une maladie cardiovasculaire ou une arythmie ventriculaire. Dans l'expérience post-commercialisation de la prolongation des QT et des torsades de pointes ont été observées chez les patients qui développent une hypokaliémie lors de la prise de zytiga.

La sécurité de la zytiga chez les patients atteints de fraction d'éjection ventriculaire gauche <50% or New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (in COU–AA–301) or NYHA Class II to IV heart failure (in COU–AA–302 et LATITUDE) has not been established because these patients were excluded from these retomized clinical trials [see Études cliniques ].

Insuffisance surrénocorticale

L'insuffisance surrénalienne s'est produite chez 0,3% des 2230 patients prenant du zytiga et chez 0,1% des 1763 patients prenant un placebo dans les données combinées des 5 études cliniques contrôlées par placebo randomisées. Une insuffisance surrénocorticale a été rapportée chez les patients recevant du zytiga en combinaison avec la prednisone après une interruption de stéroïdes quotidiens et / ou avec une infection ou un stress simultanée.

Surveiller les patients pour les symptômes et les signes d'insuffisance surrénocorticale, en particulier si les patients sont retirés de la prednisone ont des réductions de dose de prednisone ou subissent un stress inhabituel. Les symptômes et les signes d'insuffisance surrénocorticale peuvent être masqués par des effets indésirables associés à un excès de minéralocorticoïde observé chez les patients traités par zytiga. Si cliniquement indiqué, effectuez des tests appropriés pour confirmer le diagnostic d'insuffisance surrénocorticale.

Une dose accrue de corticostéroïdes peut être indiquée avant pendant et après des situations stressantes [voir Hypokaliémie Fluid Retention And Effets indésirables cardiovasculaires Due To Mineralocorticoid Excess ].

Hépatotoxicité

Dans l'expérience de la post-commercialisation, il y a eu une toxicité hépatique sévère associée à Zytiga, y compris l'insuffisance et la mort aiguës du foie aiguës. Effets indésirables ].

Dans les données combinées de 5 essais cliniques randomisés de grade 3–4 ALT ou des augmentations AST (au moins 5 x uln) ont été signalés chez 6% des 2230 patients qui ont reçu du zytiga généralement au cours des 3 premiers mois après le début du traitement. Les patients dont l'ALT de base ou l'AST étaient élevés étaient plus susceptibles de subir une élévation des tests hépatiques que ceux commençant par des valeurs normales. L'arrêt du traitement dû aux augmentations d'ALT et AST ou une fonction hépatique anormale s'est produite chez 1,1% des 2230 patients prenant du zytiga. Dans ces essais cliniques, aucun décès clairement lié à la zytiga n'a été signalé en raison d'événements d'hépatotoxicité.

Mesurez les niveaux de transaminases sériques (ALT et AST) et de bilirubine avant de commencer le traitement avec Zytiga toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et mensuellement par la suite. Chez les patients atteints de déficience hépatique modérée de base, recevant une dose de zytiga réduite de 250 mg de mesure ALT AST et de bilirubine avant le début du traitement chaque semaine pour le premier mois toutes les deux semaines pour les deux mois de traitement et mensuels suivants. Mesurer rapidement la bilirubine totale sérique AST et l'ALT si des symptômes ou signes cliniques suggérant une hépatotoxicité se développent. Les élévations de l'AST Alt ou de la bilirubine de la ligne de base du patient devraient provoquer une surveillance plus fréquente. Si à tout moment, AST ou Alt s'élèvent au-dessus de cinq fois, l'uln ou la bilirubine dépasse trois fois le traitement de Zytiga interrompu l'uln et surveillez étroitement la fonction hépatique.

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Le ré-traitement avec Zytiga à un niveau de dose réduit ne peut avoir lieu qu'après le retour des tests de fonction hépatique à la ligne de base du patient ou à AST et alt inférieur ou égal à 2,5 x uln et à la bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 × uln [voir Posologie et administration ].

Arrêt de zytiga en permanence pour les patients qui développent une élévation simultanée d'ALT supérieure à 3 × ULN et une bilirubine totale supérieure à 2 × ULN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation simultanée [voir Posologie et administration ].

La sécurité de la ré-traitement de Zytiga des patients qui développent AST ou ALT supérieure ou égal à 20 x uln et / ou bilirubine supérieure ou égal à 10 × uln est inconnue.

Fractures et mortalité accrues en combinaison avec le radium RA 223 dichlorure

Zyther plus prednisone/prednisolone is not recommended for use in combination with radium Ra 223 dichloride outside of clinical trials.

The clinical efficacy and safety of concurrent initiation of ZYTIGA plus prednisone/prednisolone and radium Ra 223 dichloride was assessed in a randomized placebo–controlled multicenter study (ERA–223 trial) in 806 patients with asymptomatic or mildly symptomatic castration–resistant prostate cancer with bone metastases. L'étude n'a pas été aveugle au début sur la base d'une recommandation indépendante du comité de surveillance des données.

À l'analyse primaire, une augmentation des incidents de fractures (NULL,6% contre 11,4%) et des décès (NULL,5% contre 35,5%) ont été observées chez les patients qui ont reçu du zytiga plus prednisone / prednisolone en combinaison avec le radium RA 223 dichlorure par rapport aux patients qui ont reçu un placebo en combinaison avec Zytiga plus Prednisone / Prednisol.

Toxicité embryo-fœtale

The safety and efficacy of ZYTIGA have not been established in females. Sur la base des études de reproduction animale et du mécanisme d'action, le zytiga peut causer des dommages fœtaux et une perte de grossesse lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de l'acétate de l'abiraterone en rats enceintes pendant l'organogenèse a provoqué des effets de développement défavorables à des expositions maternelles environ ≥ 0,03 fois l'exposition humaine (ASC) à la dose recommandée. Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Zytiga et pendant 3 semaines après la dernière dose de Zytiga [voir Utiliser dans des populations spécifiques Comment fourni ].

Hypoglycémie

Une hypoglycémie sévère a été signalée lorsque le zytiga a été administré à des patients atteints de diabète préexistant recevant des médicaments contenant des thiazolidinediones (y compris la pioglitazone) ou le repaglinide [ Interactions médicamenteuses

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients )

Hypokaliémie Fluid Retention And Effets indésirables cardiovasculaires

• Informez les patients que le zytiga est associé à une hypokaliémie hypertension et à un œdème périphérique qui peut entraîner une prolongation de QT et des torsades de pointes chez les patients qui développent une hypokaliémie tout en prenant du zytiga. Conseillez les patients que leur sérum de la pression artérielle et leurs signes et symptômes de rétention de liquide seront surveillés cliniquement au moins mensuellement. Conseiller aux patients de respecter les corticostéroïdes et de signaler les symptômes d'hypokaliémie ou d'œdème de l'hypertension à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Insuffisance surrénocorticale

• Informer les patients que le zytiga avec de la prednisone est associé à une insuffisance surrénalienne. Conseiller aux patients de signaler les symptômes de l'insuffisance surrénocorticale à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Hépatotoxicité

• Informer les patients que le zytiga est associé à une hépatotoxicité sévère. Informer les patients que leur fonction hépatique sera surveillée à l'aide de tests sanguins. Conseiller aux patients de signaler immédiatement les symptômes de l'hépatotoxicité à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Hypoglycémie

• Informez les patients qu'une hypoglycémie sévère a été signalée lorsque le zytiga a été administré à des patients atteints de diabète pré-existant qui recevaient des médicaments contenant des thiazolidinediones (y compris la pioglitazone) ou des médicaments antidiabétiques de repaglinide. Conseiller aux patients atteints de diabète de surveiller les niveaux de glucose pendant et après le traitement avec Zytiga [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ]

Utilisation en combinaison avec le dichlorure de radium RA 223

• Informer les patients que le dichlorure de radium RA 223 a montré une augmentation de la mortalité et un taux de fracture accru lorsqu'il est utilisé en combinaison avec Zytiga plus prednisone / prednisolone. Informer les patients pour parler avec leur fournisseur de soins de santé de tout autre médicament ou traitement qu'ils prennent actuellement pour le cancer de la prostate [voir Avertissements et précautions ].

Dosage et administration

• Informez les patients que le zytiga est pris une fois par jour avec de la prednisone (une ou deux fois par jour selon les instructions de leur fournisseur de soins de santé) et de ne pas interrompre ou arrêter l'un de ces médicaments sans consulter leur fournisseur de soins de santé.
• Informer les patients recevant une thérapie de la GnRH qu'ils ont besoin pour maintenir ce traitement au cours du traitement par Zytiga.
• Demandez aux patients de prendre des comprimés de zytiga en tant que dose unique une fois par jour sur un estomac vide . Demandez aux patients de ne pas manger de nourriture 2 heures avant et 1 heure après avoir pris du zytiga. La zytiga prise avec des aliments provoque une exposition accrue et peut entraîner des effets indésirables. Demandez aux patients d'avaler des comprimés entiers avec de l'eau et de ne pas écraser ou mâcher les comprimés [voir Posologie et administration ].
• Informez les patients que s'ils manquent une dose de zytiga ou de prednisone, ils devraient prendre leur dose normale le lendemain. Si plus d'une dose quotidienne est ignorée, informez les patients pour contacter leur fournisseur de soins de santé [voir Posologie et administration ].

Toxicité embryo-fœtale

• Informer les patients que le zytiga peut nuire à un fœtus en développement et peut provoquer une perte de grossesse.
• Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 semaines après la dose finale de Zytiga [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Conseiller les femmes enceintes ou les femmes qui peuvent être enceintes de ne pas gérer des comprimés de Zytiga 250 mg ou d'autres comprimés de Zytiga s'ils sont cassés ou endommagés sans protection, par exemple gants [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Comment fourni ].

Infertilité

• Conseiller les patients masculins que le zytiga peut nuire à la fertilité [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Une étude de cancérogénicité de deux ans a été réalisée chez un rat à des doses orales d'acétate d'abiratérone de 5 15 et 50 mg / kg / jour pour les hommes et 15 50 et 150 mg / kg / jour pour les femmes. L'acétate de l'abiraterone a augmenté l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes des cellules interstitiels dans les testicules à tous les niveaux de dose testés. Cette constatation est considérée comme liée à l'activité pharmacologique de l'abiraterone. Les rats sont considérés comme plus sensibles que les humains pour développer des tumeurs cellulaires interstitielles dans les testicules. L'acétate de l'abiraterone n'était pas cancérigène chez les rats femelles à des niveaux d'exposition jusqu'à 0,8 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC. L'acétate de l'abiraterone n'était pas cancérigène dans une étude de 6 mois chez la souris transgénique (Tg.Rash2).

L'acétate abiraterone et l'abiratérone n'étaient pas mutagènes dans un en vain test de mutagenèse microbienne (AMES) ou clastogène dans un en vain test cytogénétique utilisant des lymphocytes humains primaires ou un en vain test de micronucléus de rat.

Dans les études de toxicité répétées sur les rats mâles (13 - et 26 semaines) et l'atrophie des singes (39 semaines) aspermia / hypospermie et hyperplasie dans le système reproducteur ont été observées à ≥50 mg / kg / jour chez les rats et ≥250 mg / kg / jour dans les monkeys et étaient cohérentes avec la activité pharmacologique annulaire. Ces effets ont été observés chez le rat à des expositions systémiques similaires aux humains et chez les singes à des expositions environ 0,6 fois l'ASC chez l'homme.

Dans une étude de fertilité chez des rats mâles, les poids des organes du système de reproduction du système de reproduction du système de spermatologie ont modifié la morphologie des spermatozoïdes et une diminution de la fertilité a été observée chez les animaux dosés pendant 4 semaines à ≥30 mg / kg / jour par voie orale. L'accouplement des femelles non traitées avec des hommes qui ont reçu 30 mg / kg / jour de l'acétate de l'abiraterone oral a entraîné un nombre réduit d'implants lutea et d'embryons vivants et une incidence accrue de perte pré-implantation. Les effets sur les rats mâles ont été réversibles après 16 semaines à partir de la dernière administration de l'acétate abiraterone.

Dans une étude de fertilité chez des rats femelles, les animaux dosés par voie orale pendant 2 semaines jusqu'au jour 7 de la grossesse à ≥30 mg / kg / jour ont eu une incidence accrue de cycles œstraux irréguliers ou étendus et de perte de préimplantation (300 mg / kg / jour). Il n'y avait aucune différence dans la fertilité d'accouplement et les paramètres de litière chez les rats femelles qui ont reçu de l'acétate abiraterone. Les effets sur les rats femelles ont été réversibles après 4 semaines à partir de la dernière administration de l'acétate abiraterone.

La dose de 30 mg / kg / jour chez le rat est d'environ 0,3 fois la dose recommandée de 1000 mg / jour sur la base de la surface corporelle.

Dans 13 et 26 semaines de semaines chez les rats et les études de 13 et 39 semaines chez les singes, une réduction des niveaux de testostérone circulante s'est produite avec l'acétate de l'abiraterone à environ la moitié de l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC. Par conséquent, une diminution des poids et des toxicités des organes a été observée dans les glandes surrénales du système reproducteur masculin et féminin (rats uniquement) et des glandes mammaires mâles. Les changements dans les organes reproducteurs sont cohérents avec l'activité pharmacologique antiandrogène de l'acétate de l'abiraterone.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

L'innocuité et l'efficacité de Zytiga n'ont pas été établies chez les femmes. Sur la base des résultats des études animales et du mécanisme d'action, le zytiga peut provoquer un préjudice fœtal et une perte potentielle de grossesse.

Il n'y a pas de données humaines sur l'utilisation de Zytiga chez les femmes enceintes. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de l'acétate de l'abiratérone à des rats enceintes pendant l'organogenèse a provoqué des effets de développement défavorables à des expositions maternelles environ ≥ 0,03 fois l'exposition humaine (ASC) à la dose recommandée (voir Données ).

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de toxicité du développement embryon-fœtale chez les rats, l'acétate de l'abiraterone a provoqué une toxicité de développement lorsqu'il est administré à des doses orales de 10 30 ou 100 mg / kg / jour tout au long de la période d'organogenèse (jours gestationnels 6 à 17). Les résultats comprenaient la létalité embryon-fœtale (augmentation de la perte et des résorption de l'implantation et diminution du nombre de fœtus vivants) délai de développement fœtal (effets squelettiques) et effets urogénitaux (dilatation bilatérale de l'uretère) à des doses ≥10 mg / kg / jour ont diminué un ano-dilatation fœtale à la distance corporelle à ≥ 30 mg / kg / jour et une diminution du poids fettime à 100 m. Les doses ≥ 10 mg / kg / jour ont provoqué une toxicité maternelle. Les doses testées chez le rat ont entraîné des expositions systémiques (ASC) environ 0,03 0,1 et 0,3 fois respectivement l'ASC chez les patients.

Lactation

Résumé des risques

L'innocuité et l'efficacité de Zytiga n'ont pas été établies chez les femmes. Il n'y a aucune information disponible sur la présence de l'abiraterone dans le lait maternel ou sur les effets sur la production d'enfants allaités ou de lait.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Hommes

Basé sur findings in animal reproduction studies et its mechanism of action advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment et for 3 weeks after the final dose of Zyther [see Grossesse ].

Infertilité

Basé sur animal studies Zyther may impair reproductive function et fertility in males of reproductive potential [see Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la zytiga chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients recevant du zytiga dans des essais cliniques randomisés, 70% des patients étaient de 65 ans et plus et 27% étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients âgés et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Patients souffrant de déficience hépatique

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets avec une déficience hépatique légère (n = 8) ou modérée (n = 8) (enfant-Pugh classe A et B respectivement) et chez 8 sujets témoins sains avec une fonction hépatique normale. L'exposition systémique (AUC) de l'abiraterone après une seule dose orale de 1000 mg de zytiga a augmenté d'environ 1,1 fois et 3,6 fois chez les sujets avec une déficience hépatique de base légère et modérée respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiraterone a été examinée chez des sujets présentant une déficience hépatique sévère (n = 8) de base (enfant-Pugh de classe C) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique (AUC) de l'abiraterone a augmenté d'environ 7 fois et la fraction du médicament libre a augmenté de 2 fois chez les sujets présentant une déficience hépatique de base sévère par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints de déficience hépatique légère de base. Chez les patients atteints de déficience hépatique modérée de base (Child-Pugh classe B) réduire la dose recommandée de Zytiga à 250 mg une fois par jour. N'utilisez pas de zytiga chez les patients atteints d'une déficience hépatique sévère de base (enfant-Pugh classe C). Si des élévations de l'ALT ou de l'AST> 5 × ULN ou de la bilirubine totale> 3 × ULN se produisent chez les patients présentant une altération hépatique modérée de base, arrêtez le traitement zytiga [voir [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement, l'interruption du traitement et de l'ajustement posologique peut être nécessaire [voir Posologie et administration Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant de troubles rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients souffrant de troubles rénaux [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Zytiga

L'expérience humaine de surdose avec Zytiga est limitée.

Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdose, Stop Zytiga entreprend des mesures de soutien générales, notamment la surveillance des arythmies et l'insuffisance cardiaque et évaluer la fonction hépatique.

Contre-indications pour Zytiga

Aucun.

Pharmacologie clinique for Zytiga

Mécanisme d'action

L'acétate abiraterone (zytiga) est converti en vain à l'abiraterone un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes qui inhibe 17 α - hydroxylase / C1720 - lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée dans les tissus tumoraux surrénaliques et prostatiques testiculaires et est nécessaire pour la biosynthèse des androgènes.

Le CYP17 catalyse deux réactions séquentielles: 1) la conversion de la prégnolone et de la progestérone en leurs dérivés 17α - hydroxy par l'activité 17α - hydroxylase et 2) la formation subséquente de la déshydroépiandrosterone (DHEA) et de l'androsnedione respectivement par l'activité C17 20. La DHEA et l'androstènedione sont des androgènes et sont des précurseurs de la testostérone. L'inhibition du CYP17 par l'abiraterone peut également entraîner une augmentation de la production de minéralocorticoïdes par les surrénales [voir Avertissements et précautions ].

Le carcinome prostatique sensible aux androgènes répond au traitement qui diminue les niveaux d'androgènes. Les thérapies de privation des androgènes telles que le traitement avec des agonistes de la GnRH ou l'orchiectomie diminuent la production d'androgènes dans les testicules mais n'affectent pas la production d'androgènes par les surrénales ou dans la tumeur.

Zyther decreased serum testosterone et other etrogens in patients in the placebo–controlled clinical trial. It is not necessary to monitor the effect of Zyther on serum testosterone niveaux.

Des changements dans les niveaux d'antigène spécifique à la prostate sérique (PSA) peuvent être observés mais n'ont pas été démontré que le bénéfice clinique chez les patients individuels.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Dans un essai multi-centres à bras unique à aire ouverte, 33 patients atteints de CRPC métastatique ont reçu du zytiga oralement à une dose de 1000 mg une fois par jour au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas en combinaison avec de la prednisone 5 mg par voie orale deux fois par jour. Les évaluations jusqu'au cycle 2 jour 2 n'ont montré aucun changement important dans l'intervalle QTC (c'est-à-dire> 20 ms) de la ligne de base. Cependant, de petites augmentations de l'intervalle QTC (c'est-à-dire <10 ms) due to acétate abiraterone cannot be excluded due to study design limitations.

Pharmacocinétique

Après l'administration d'acétate de l'abiraterone, la pharmacocinétique de l'abiraterone a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints de CRPC métastatique. En vain L'acétate de l'abiraterone est converti en abiraterone. Dans les études cliniques <0.2 ng/mL) in> 99% des échantillons analysés.

Absorption

À la suite de l'administration orale d'acétate de l'abiraterone aux patients atteints de CRPC métastatique, le temps médian pour atteindre des concentrations maximales plasmatiques de l'abiraterone est de 2 heures. L'accumulation de l'abiraterone est observée à l'état stable avec une exposition à 2 fois plus élevée (ASC régulier-État) par rapport à une seule dose de 1000 mg d'acétate de l'abiraterone.

À la dose de 1000 mg par jour chez les patients atteints de valeurs métastatiques de CRPC stable (moyenne ± ET) de CMAX était de 226 ± 178 ng / ml et de l'ASC était de 993 ± 639 ng.hr/ml. Aucun écart majeur par rapport à la proportionnalité de dose n'a été observé dans la plage de dose de 250 mg à 1000 mg. Cependant, l'exposition n'a pas été significativement augmentée lorsque la dose a été doublée de 1000 à 2000 mg (augmentation de 8% de l'ASC moyenne).

Effet de la nourriture

L'exposition systémique de l'abiraterone est augmentée lorsque l'acétate de l'abiraterone est administré avec de la nourriture. Chez les sujets sains, l'abiraterone CMAX et AUC0 - ∞ étaient environ 7 - et 5 fois plus élevés respectivement lorsque une seule dose d'acétate d'abiraterone a été administrée avec un repas faible en gras (7% FAT 300 calories) et environ 17 - et 10 fois plus élevés respectivement lorsqu'une dose unique de Caloriors Abiraterone a été administrée avec un repas élevé avec un FACT élevé (57% FAT 825). L'Abiraterone AUC0 - ∞ était environ 7 fois 7 ou 1,6 fois plus élevée respectivement lorsque une seule dose d'acétate de l'abiraterone a été administrée 2 heures après ou 1 heure avant un repas moyen (25% de calories en matières grasses) par rapport au jeûne pendant la nuit.

Les expositions systémiques de l'abiraterone chez les patients atteints de CRPC métastatique après une possibilité répétée d'acétate de l'abiraterone étaient similaires lorsque l'acétate de l'abiraterone a été pris avec des repas faibles en gras pendant 7 jours et a augmenté d'environ 2 fois lorsqu'il est pris avec des repas à haute teneur en graisses pendant 7 jours par rapport au moins 2 heures après un repas et au moins 1 heure avant un repas pendant 7 jours.

Étant donné la variation normale du contenu et de la composition des repas prenant du zytiga avec des repas a le potentiel de se traduire par des expositions accrues et très variables.

Distribution

L'abiraterone est fortement liée (> 99%) à l'albumine des protéines plasmatiques humaines et à la glycoprotéine acide alpha - 1. Le volume de distribution stable apparent (moyenne ± ET) est 19669 ± 13358 L.

Élimination

Chez les patients atteints de CRPC métastatique, la demi-vie terminale moyenne de l'abiraterone dans le plasma (moyenne ± ET) est de 12 ± 5 heures.

Métabolisme

Suivant l'administration orale de ¹⁴ L'acétate de C - abiraterone sous forme de capsules de l'acétate abiraterone est hydrolysé à l'abiraterone (métabolite actif). La conversion est probable par l'activité de l'estérase (les estérases n'ont pas été identifiées) et n'est pas médiée par le CYP. Les deux principaux métabolites circulants de l'abiraterone dans le plasma humain sont le sulfate de l'abiraterone (inactif) et le sulfate d'abiraterone à l'oxyde (inactif) qui représentent environ 43% de l'exposition chacun. Le CYP3A4 et SULT2A1 sont les enzymes impliquées dans la formation de sulfate d'abiraterone à l'oxyde de N-oxyde et Sult2A1 est impliquée dans la formation du sulfate de l'abiraterone.

Excrétion

Suivant l'administration orale de ¹⁴ L'acétate de C - abiraterone environ 88% de la dose radioactive est récupéré dans les excréments et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présents dans les excréments sont l'acétate d'abiraterone inchangés et l'abiratérone (environ 55% et 22% de la dose administrée respectivement).

Populations spécifiques

Patients souffrant de déficience hépatique

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez les sujets avec une déficience hépatique légère (n = 8) ou modérée (n = 8) (enfant-Pugh classe A et B respectivement) et chez 8 sujets témoins sains avec une fonction hépatique normale. L'exposition systémique à l'abiraterone après une seule dose orale de 1000 mg donnée dans des conditions de jeûne a augmenté d'environ 1,1 fois et 3,6 fois chez les sujets présentant respectivement une déficience hépatique de base légère et modérée. La demi-vie moyenne de l'abiraterone est prolongée à environ 18 heures chez les sujets ayant une déficience hépatique légère et à environ 19 heures chez les sujets ayant une déficience hépatique modérée.

Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiraterone a été examinée chez des sujets présentant une déficience hépatique sévère (n = 8) de base (enfant-Pugh de classe C) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique (AUC) de l'abiraterone a augmenté d'environ 7 fois chez les sujets présentant une déficience hépatique de base sévère par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. De plus, la liaison moyenne des protéines s'est avérée plus faible dans le groupe de troubles hépatiques sévères par rapport au groupe de fonction hépatique normal qui a entraîné une augmentation de deux fois de la fraction du médicament libre chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves.

Patients souffrant de troubles rénaux

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez les patients atteints d'une maladie rénale finale (ESRD) sur un calendrier d'hémodialyse stable (n = 8) et chez des sujets témoins appariés avec une fonction rénale normale (n = 8). Dans la cohorte ESRD de l'essai, une dose de zytiga unique de 1000 mg a été donnée dans des conditions de jeûne 1 heure après la dialyse et des échantillons pour l'analyse pharmacocinétique ont été collectés jusqu'à 96 heures après la dose. L'exposition systémique à l'abiraterone après une seule dose orale de 1000 mg n'a pas augmenté chez les sujets atteints d'une maladie rénale finale sur la dialyse par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Effet d'autres médicaments sur Zytiga

Inducteurs CYP3A4 forts: Dans une étude d'interaction pharmacocinétique clinique de sujets sains prétraités avec un fort inducteur du CYP3A4 (rifampin 600 mg par jour pendant 6 jours) suivi d'une seule dose d'acétate d'abiraterone 1000 mg, le plasma moyen L'auc∞ de l'abiraterone a été diminué de 55%.

La co-administration de kétoconazole Un fort inhibiteur du CYP3A4 n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'abiraterone.

Effet de Zytiga sur d'autres médicaments

Substrats CYP2D6: Le CMAX et l'ASUC de dextrométhorphane (substrat CYP2D6) ont augmenté de 2,8 et 2,9 fois respectivement lorsque le dextrométhorphane 30 mg a été donné avec de l'acétate abiraterone 1000 mg par jour (plus la prednisone 5 mg deux fois par jour). L'AUC pour le dextrorphane Le métabolite actif de la dextrométhorphane a augmenté d'environ 1,3 fois.

Substrats CYP1A2: Lorsque de l'acétate abiraterone 1000 mg par jour (plus de la prednisone 5 mg deux fois par jour) a été donné avec une dose unique de 100 mg de théophylline (substrat CYP1A2), aucune augmentation de l'exposition systémique de la théophylline n'a été observée.

Substrats CYP2C8: L'AUC de pioglitazone (substrat du CYP2C8) a été augmenté de 46% lorsque la pioglitazone a été donnée à des sujets sains avec une dose unique de 1000 mg d'acétate abiraterone.

Études in vitro

Enzymes Cytochrome P450 (CYP): L'abiraterone est un substrat de CYP3A4 et a le potentiel d'inhiber CYP1A2 CYP2D6 CYP2C8 et dans une moindre mesure CYP2C9 CYP2C19 et CYP3A4 / 5.

Systèmes de transporteur: In vitro Des études montrent qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, l'acétate de l'abiratérone et l'abiratérone ne sont pas des substrats de la p - glycoprotéine (P - GP) et que l'acétate de l'abiratérone est un inhibiteur du P - GP. In vitro Il a été démontré que l'abiraterone et ses principaux métabolites inhibent l'OATP1b1 du transporteur d'absorption hépatique. Il n'y a pas de données cliniques disponibles pour confirmer l'interaction basée sur le transporteur.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Une augmentation dépendante de la dose des cataractes a été observée chez le rat après l'administration quotidienne de l'acétate de l'abiratérone orale pendant 26 semaines à partir de ≥50 mg / kg / jour (similaire à l'exposition clinique humaine basée sur l'AUC). Dans une étude de singe de 39 semaines avec l'administration quotidienne de l'acétate de l'abiratérone orale, aucune cataracte n'a été observée à des doses plus élevées (2 fois supérieures à l'exposition clinique basée sur l'AUC).

Études cliniques

L'efficacité et l'innocuité de la zytiga avec de la prednisone ont été établies dans trois études cliniques internationales contrôlées par placebo randomisées. Tous les patients de ces études ont reçu un analogue de la GnRH ou avaient une orchiectomie bilatérale antérieure. Les patients présentant un traitement antérieur au kétoconazole pour le cancer de la prostate et des antécédents de glandes surrénales ou des troubles hypophysaires ont été exclus de ces essais. L'utilisation concomitante de la spironolactone n'a pas été autorisée pendant la période d'étude.

COU–AA–301

Patients atteints de CRPC métastatique qui avaient reçu une chimiothérapie au docétaxel antérieure

Dans COU - AA - 301 (NCT00638690), un total de 1195 patients ont été randomisés 2: 1 pour recevoir soit le zytiga oralement à une dose de 1000 mg une fois par jour en combinaison avec de la prednisone 5 mg oralement deux fois par jour (n = 797) ou un placebo une fois par jour plus de prednisone 5 mg oralement deux fois par jour (n = 398). Les patients randomisés pour l'un ou l'autre ARM devaient poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie (définie comme une augmentation de 25% du PSA par rapport à la ligne de base / NADIR du patient ainsi que la progression radiographique définie par le protocole et la progression symptomatique ou clinique) initiation d'un nouveau traitement toxicité ou sevrage inacceptable.

Les données démographiques des patients suivantes et les caractéristiques de la maladie de base ont été équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 69 ans (extrêmes 39–95) et la distribution raciale était de 93% de Caucase 3,6% noire 1,7% asiatique et 1,6%. Quatre-vingt-nin pour cent des patients inscrits avaient un score de statut de performance ECOG de 0 à 1 et 45% avaient un bref score de forme d'inventaire de douleur - ≥4 (le patient a signalé la pire douleur au cours des 24 heures précédentes). Quatre-vingt-dix pour cent des patients avaient des métastases dans les os et 30% ont eu une atteinte viscérale. Soixante-dix pour cent des patients avaient des preuves radiographiques de progression de la maladie et 30% avaient une progression PSA-seulement. Soixante-dix pour cent des patients avaient déjà reçu un schéma de chimiothérapie cytotoxique et 30% ont reçu deux schémas.

L'analyse intermédiaire prédéfinie du protocole a été réalisée après 552 décès et a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) chez les patients traités par zytiga avec de la prednisone par rapport aux patients du placebo avec un bras de prednisone (tableau 9 et figure 1). Une analyse de survie mise à jour a été effectuée lorsque 775 décès (97% du nombre prévu de décès pour l'analyse finale) ont été observés. Les résultats de cette analyse étaient cohérents avec ceux de l'analyse provisoire (tableau 7).

Tableau 7: Survie globale des patients traités avec du zytiga ou du placebo en combinaison avec la prednisone dans le COU - AA - 301 (analyse d'intention à traitement)

Figure 1: Courbes de survie globales de Kaplan - Meier dans le COU - AA - 301 (analyse intention-à-traitement)

COU–AA–302

Patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure

Dans COU - AA - 302 (NCT00887198), 1088 patients ont été randomisés 1: 1 pour recevoir soit du zytiga oralement à une dose de 1000 mg une fois par jour (n = 546) ou un placebo oralement une fois par jour (n = 542). Les deux bras ont reçu la prednisone concomitante 5 mg deux fois par jour. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à la radiographie ou clinique (cytotoxique chimiothérapie Radiation ou traitement chirurgical de la douleur cancéreuse nécessitant des opioïdes chroniques ou un statut de performance ECOG diminue à 3 ou plus) Progression de la maladie Toxicité ou retrait inacceptable. Patients souffrant de douleur modérée ou sévère opiacé L'utilisation de la douleur cancéreuse ou des métastases des organes viscérales a été exclue.

Les données démographiques des patients étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 70 ans. La distribution raciale des patients traitées par Zytiga était à 95% de Caucasien à 2,8% de Noir 0,7% asiatique et 1,1% d'autres. Le statut de performance ECOG était de 0 pour 76% des patients et 1 pour 24% des patients. Les critères d'évaluation de l'efficacité du co-primaire étaient la survie globale et la survie sans progression radiographique (RPFS). L'évaluation de la douleur de base était de 0 à 1 (asymptomatique) chez 66% des patients et 2 à 3 (légèrement symptomatique) chez 26% des patients tels que définis par la forme brève forme de l'inventaire de la douleur (pire douleur au cours des 24 dernières heures).

La survie sans progression radiographique a été évaluée avec l'utilisation d'études d'imagerie séquentielle et a été définie par l'identification de la scintigraphie osseuse de 2 nouvelles lésions osseuses ou plus avec confirmation (critères de travail de travail du cancer de la prostate 2) et / ou des critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les critères de tumeurs solides (RECIST) pour la progression des lésions tissues mous. L'analyse des RPF a utilisé une évaluation radiographique à évaluation centrale de la progression.

L'analyse finale prévue de la SG effectuée après 741 décès (suivi médian de 49 mois) a démontré une amélioration statistiquement significative des SG chez les patients traités par zytiga avec de la prednisone par rapport à ceux traités avec un placebo avec de la prednisone (tableau 8 et figure 2). Soixante-cinq pour cent des patients sur le bras Zytiga et 78% des patients sur le bras placebo ont utilisé des thérapies ultérieures qui peuvent prolonger la SG dans le CRPC métastatique. Zytiga a été utilisé comme traitement ultérieur chez 13% des patients sur le bras Zytiga et 44% des patients sur le bras placebo.

Tableau 8: Survie globale des patients traités avec du zytiga ou du placebo en combinaison avec la prednisone dans le COU - AA - 302 (analyse d'intention à traitement)

Figure 2: Kaplan Meier Courbes de survie globales dans COU - AA - 302

À l'analyse RPFS pré-spécifiée, 150 patients (28%) traités par Zytiga avec de la prednisone et 251 (46%) patients traités par placebo avec de la prednisone avaient une progression radiographique. Une différence significative dans les RPF entre les groupes de traitement a été observée (tableau 9 et figure 3).

Tableau 9: survie sans progression radiographique des patients traités avec du zytiga ou du placebo

Figure 3: Courbes Kaplan Meier de la survie sans progression radiographique dans le COU - AA - 302 (analyse intention et traitement)

Les principales analyses d'efficacité sont soutenues par les critères d'évaluation définis de manière prospective suivants. Le délai médian d'initiation de la chimiothérapie cytotoxique était de 25,2 mois pour les patients du bras Zytiga et de 16,8 mois pour les patients du bras placebo (HR = 0,580; IC à 95%: [0,487 0,691] P <0.0001).

Le délai médian de l'utilisation des opiacés pour la douleur cancer de la prostate n'a pas été atteint pour les patients recevant du zytiga et était de 23,7 mois pour les patients recevant un placebo (HR = 0,686; IC à 95%: [0,566 0,833] p = 0,0001). Le résultat du résultat de l'utilisation des opiacés a été étayé par un retard dans la progression de la douleur signalée par le patient favorisant le bras Zytiga.

LATITUDE

Patients atteints de CSPC à haut risque métastatique

En latitude (NCT01715285) 1199 patients atteints de CSPC à haut risque métastatique ont été randomisés 1: 1 pour recevoir soit le zytiga oralement à une dose de 1000 mg une fois par jour avec de la prednisone 5 mg une fois par jour (n = 597) ou des placebos par voie orale une fois par jour (n = 602). La maladie à haut risque a été définie comme ayant au moins deux des trois facteurs de risque au départ: un score de Gleason total ≥8 présence de ≥3 lésions sur le scanner osseux et des preuves de métastases viscérales mesurables. Les patients présentant un dysfonctionnement surrénalien ou hépatique cardiaque significatif ont été exclus. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à la progression de la maladie radiographique ou clinique Retal de toxicité inacceptable ou la mort. La progression clinique a été définie comme la nécessité de radiation de chimiothérapie cytotoxique ou de traitement chirurgical pour la douleur cancéreuse nécessitant des opioïdes chroniques ou un état de performance ECOG diminue à ≥3.

Les données démographiques des patients étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 67 ans parmi tous les sujets randomisés. La distribution raciale des patients traitées par Zytiga était à 69% de Caucasien à 2,5% noir 21% asiatique et 8,1%. Le statut de performance ECOG était de 0 pour 55% 1 pour 42% et 2 pour 3,5% des patients. L'évaluation de la douleur de base était de 0 à 1 (asymptomatique) chez 50% des patients 2 à 3 (légèrement symptomatique) chez 23% des patients et ≥4 chez 28% des patients tels que définis par la forme de brafes inventaire de douleur (pire douleur au cours des dernières 24 heures).

Un résultat d'efficacité majeur a été la survie globale. L'analyse intermédiaire pré-spécifiée après 406 décès a montré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients sous zytiga avec de la prednisone par rapport à ceux des placebos. Vingt à un pour cent des patients sur le bras Zytiga et 41% des patients sur le bras de placebos ont reçu des thérapies ultérieures qui peuvent prolonger la SG dans le CRPC métastatique. Une analyse de survie mise à jour a été effectuée lorsque 618 décès ont été observés. Le temps de suivi médian était de 52 mois. Les résultats de cette analyse étaient cohérents avec ceux de l'analyse intermédiaire prédéfinie (tableau 10 et figure 4). À l'analyse mise à jour, 29% des patients du bras Zytiga et 45% des patients du bras de placebos ont reçu des thérapies ultérieures qui peuvent prolonger la SG dans le CRPC métastatique.

Tableau 10: survie globale des patients traités avec du zytiga ou des lieux de la latitude

Figure 4: Tracé de Kaplan - Meier de la survie globale; Analyse mise à jour de la population d'intention et de traitement

Le résultat d'efficacité majeur a été étayé par un retard statistiquement significatif dans le temps de l'initiation de la chimiothérapie pour les patients du bras Zytiga par rapport à ceux du bras de placebos. Le délai médian d'initiation de la chimiothérapie n'a pas été atteint pour les patients sous zytiga avec de la prednisone et était de 38,9 mois pour les patients sous placebos (HR = 0,44; IC à 95%: [0,35 0,56] P <0.0001).

Informations sur les patients pour Zytiga

Zyther ^®
(Eye - Tee --ga)
(acétate abiraterone) comprimés

Qu'est-ce que Zytiga?

Zyther is a prescription medicine that is used along with prednisone. Zyther is used to treat men with prostate cancer that has spread to other parts of the body. It is not known if Zyther is safe et effective in females or children.

Avant de prendre Zytiga

• avoir des problèmes cardiaques
• avoir des problèmes de foie
• avoir le diabète
• avoir des antécédents de problèmes surrénaliens
• avoir une histoire de problèmes hypophysaires
• reçoivent tout autre traitement pour le cancer de la prostate
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Zytiga peut nuire à votre bébé à naître et une perte de grossesse (fausse couche). Les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes ne devraient pas gérer des comprimés de Zytiga non enrobés ou d'autres comprimés de Zytiga s'ils sont cassés ou endommagés sans protection tels que des gants.
• avoir un partenaire enceinte ou qui peut devenir enceinte.
  • Hommes who have female partners who are able to become pregnant should use effective birth control (contraception) during treatment with Zyther et for 3 weeks after the last dose of Zyther.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Zytiga passe dans votre lait maternel.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez ou des traitements que vous recevez y compris les vitamines et les suppléments à base de plantes sur ordonnance. Zytiga peut interagir avec de nombreux autres médicaments.

Vous ne devez pas commencer ou arrêter de médicaments avant de parler avec le fournisseur de soins de santé qui prescrivait Zytiga.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux avec vous pour montrer à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre Zytiga?

• Prenez Zytiga et Prednisone exactement comme votre prestataire de soins de santé vous le dit.
• Prenez votre dose prescrite de Zytiga 1 fois par jour. • Votre fournisseur de soins de santé peut modifier votre dose si nécessaire.
• Ne changez pas ou n'arrêtez pas de prendre votre dose prescrite de Zytiga ou de Prednisone sans parler d'abord avec votre fournisseur de soins de santé.
• Prenez des comprimés Zytiga en une seule dose une fois par jour sur un estomac vide. Do not eat food 2 hours before et 1 hour after taking Zyther.
• Ne prenez pas de zytiga avec de la nourriture . La prise de zytiga avec de la nourriture peut entraîner l'absorption de plus de médicaments par le corps que nécessaire et cela peut provoquer des effets secondaires.
• Avalez des comprimés de zytiga entiers. N'écrasez pas ou ne mâchez pas les comprimés.
• Prenez des comprimés de zytiga avec de l'eau.
• Si vous manquez une dose de zytiga ou de prednisone, prenez votre dose prescrite le lendemain. Si vous manquez plus d'une dose, dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé.
• Votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins pour vérifier les effets secondaires.

Quels sont les effets secondaires possibles de Zytiga?

Zyther may cause serious side effects including:

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous obtenez l'un des symptômes suivants:

• L'hypertension artérielle (hypertension) de faibles niveaux de potassium sanguin (hypokaliémie) fluidéré (œdème) et rythmes cardiaques irréguliers peuvent se produire pendant le traitement par zytiga. Cela peut être mortel. Pour diminuer les chances que cela se produise, vous devez prendre la prednisone avec Zytiga exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous le dit. Votre fournisseur de soins de santé vérifiera votre tension artérielle à faire des tests sanguins pour vérifier vos niveaux de potassium et vérifier tous les signes et symptômes de rétention de liquide chaque mois pendant le traitement avec Zytiga.
  • vertiges
  • confusion
  • Roigments cardiaques rapides ou irréguliers
  • faiblesse musculaire
  • Sentez-vous faible ou étourdi o la douleur dans vos jambes
  • mal de tête
  • gonflement dans vos jambes ou pieds
• Problèmes surrénaliens Peut se produire si vous cessez de prendre de la prednisone, obtenir une infection ou si vous êtes sous le stress.
• Problèmes hépatiques graves. Vous pouvez développer des changements dans les tests sanguins de la fonction hépatique. Votre professionnel de la santé fera des tests sanguins pour vérifier votre foie avant le traitement avec Zytiga et pendant le traitement avec Zytiga. Une insuffisance hépatique peut se produire, ce qui peut entraîner la mort. Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous remarquez l'un des changements suivants:
  • jaunissement de la peau ou des yeux
  • assombrissement de l'urine
  • nausées sévères ou vomissements
• Risque accru de fracture osseuse et de décès lorsque Zyther et prednisone or prednisolone is used in combination with a type of radiation called radium Ra 223 dichloride. Tell your healthcare provider about any other treatments you are taking for prostate cancer.
• Une glycémie sévère basse (hypoglycémie). Une glycémie grave avec un zytiga peut se produire chez les personnes atteintes de diabète et prendre certains médicaments antidiabétiques. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez vérifier régulièrement votre glycémie pendant le traitement avec Zytiga et après l'arrêt du traitement. Votre professionnel de la santé peut également devoir modifier la dose de vos médicaments antidiabétiques. Les signes et symptômes de la basse glycémie peuvent inclure.
  • mal de tête
  • irritabilité
  • somnolence
  • faim
  • faiblesse
  • rythme cardiaque rapide
  • vertiges
  • transpiration
  • confusion
  • Se sentir nerveux

Les effets secondaires les plus courants de Zytiga comprennent:

• Se sentir très fatigué
• vomissement
• douleurs articulaires
• sinus du nez infectés ou de la gorge (froid)
• hypertension artérielle
• toux
• nausée
• mal de tête
• gonflement dans vos jambes ou pieds
• globules rouges bas (anémie)
• bouscule potassium niveaux
• sang cholestérol et triglycérides
• bouffées à chaud
• glycémie niveaux
• diarrhée
• Certains autres tests sanguins anormaux

Zyther may cause fertility problems in males which may affect the ability to father children. Talk to your healthcare provider if you have cune foisrns about fertility.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Zytiga. Appelez votre fournisseur de soins de santé pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA à 1–800 - FDA - 1088.

Comment dois-je stocker Zytiga?

• Conservez la zytiga à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez Zytiga et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Zytiga.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Zytiga pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de zytiga à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien d'information sur Zytiga qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Zytiga?

Ingrédient actif: acétate abiraterone

Ingrédients inactifs

Quels sont les effets secondaires de Prozac

500 mg de comprimés de films: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose hypromellose sodium monohydraté lactose monohydraté stéarate stéarate silicifiée microcristalline de cellulose et sulfate de lauryle de sodium. Le revêtement de film contient du talc d'alcool polyvinyle de polyéthylène glycol à oxyde de fer noir et de dioxyde de titane.

250 mg de comprimés non enrobés: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium lactose monohydraté monohydraté stéarate microcristallin de cellulose povidone et sulfate de lauryle de sodium.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.