Rapmune

AVERTISSEMENT

L'utilisation d'immunosuppression n'est pas recommandée chez les patients atteints de transplantation hépatique ou pulmonaire

• Une sensibilité accrue à l'infection et le développement possible du lymphome et d'autres tumeurs malignes peuvent résulter d'une immunosuppression

Une sensibilité accrue à l'infection et le développement possible du lymphome peuvent résulter d'une immunosuppression. Seuls les médecins connus dans la thérapie immunosuppressive et la gestion des patients transplantés rénales devraient utiliser Rapamune ^® pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les patients recevant des transplantations rénales. Les patients recevant le médicament doivent être gérés dans des établissements équipés et dotés d'un laboratoire adéquat et de ressources médicales de soutien. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir des informations complètes requises pour le suivi du patient [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

• L'innocuité et l'efficacité de Rapamune (Sirolimus) en tant que traitement immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les patients atteints de transplantation hépatique ou pulmonaire et donc une telle utilisation n'est pas recommandée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Transplantation hépatique - perte de greffe de mortalité excessive et thrombose de l'artère hépatique (chapeau)

L'utilisation de Rapamune en combinaison avec le tacrolimus était associée à une mortalité excessive et à une perte de greffe dans une étude en encore Patients de transplantation hépatique. Beaucoup de ces patients avaient des signes d'infection à ou près du moment du décès.

Dans cette étude et une autre encore Patients de transplantation hépatique L'utilisation de Rapamune en combinaison avec la cyclosporine ou le tacrolimus a été associée à une augmentation du chapeau; La plupart des cas de chapeau se sont produits dans les 30 jours après la transplantation et la plupart ont entraîné une perte de greffe ou une mort [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

• Transplantation pulmonaire - Déhiscence anastomotique bronchique

Des cas de déhiscence anastomotique bronchique la plus mortelle a été signalée dans encore Patients de transplantation pulmonaire lorsque Rapamune a été utilisé dans le cadre d'un régime immunosuppresseur [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Désignant pour la rapamine

Rapamune (Sirolimus) est un agent immunosuppresseur. Sirolimus est une lactone macrocyclique produite par Streptomyces hygroscopicus. Le nom chimique de Sirolimus (également connu sous le nom de rapamycine) est (3 S 6 R 7 E 9 R 10 R 12 R 14 S 15 E 17 E 19 E 21 S 23 S 26 R 27 R 34a S ) - 91012131421222324252627323334 34A-HEXADECAHYDRO-927-DIHYDROXY-3 - [(1 R ) -2 - [(1 S 3 R 4 R ) -4- hydroxy-3-méthoxycyclohexyl] -1-méthythyl] -1021-diméthoxy-6812142026-hexaméthyl-2327-epoxy- 3 H -pyrido [21-C] [14] Oxaazacyclohentriacontine-15112829 (4 H 6 H 31 H ) -pentone. Sa formule moléculaire est C ₅₁ H ₇₉ NON ₁₃ et son poids moléculaire est de 914,2. La formule structurelle de Sirolimus est illustrée comme suit.

Le sirolimus est une poudre blanche à blanc cassé et est insoluble dans l'eau mais librement soluble dans le chloroforme d'alcool benzylique et l'acétonitrile.

Rapamune est disponible pour l'administration en tant que solution orale contenant 1 mg / ml de sirolimus. Rapamune est également disponible sous forme de comprimé de forme triangulaire bronzée contenant 0,5 mg de sirolimus comme comprimé de forme triangulaire blanc contenant 1 mg de sirolimus et comme un comprimé de forme triangulaire jaune à beige contenant 2 mg de sirolimus.

Les ingrédients inactifs de la solution orale de Rapamune sont la phossie 50 pg ^® (Phosphatidylcholine propylène glycol mono- et di-glycérides d'éthanol Acides gras de soja et palmitate ascorbyle) et le polysorbate 80. La solution orale de Rapamune contient 1,5% à 2,5% d'éthanol.

Les ingrédients inactifs dans les comprimés de Rapamune comprennent le sucrose lactose polyéthylène glycol 8000 sulfate de calcium Microcristalliné Cellulose Glaze pharmaceutique Talc Titane Dioxyde de magnésium Stéarate Povidone Poloxamère 188 Polyéthylène glycol 20000 Glyceryl monoolateate carnauba cire de cire de glycol glycol 20000 Glyeryl monoolateate carnauba cire de polyéthylène glycol 20000 Glyeryl monoolateate carnauba cire de glycol glycol 20000 Glyeryl monoolateate carnauba cire de glycol glycol 20000 Glyeryl monoolateate carnauba cire de ziba glycol 20000 Glyeryl monoolateate carnauba cire de polyéthylène glycol 20000 Glyceryl monoolate. dl -Alpha tocophérol et autres ingrédients. Les résistances à dose de 0,5 mg et 2 mg contiennent également de l'oxyde de fer jaune (ferrique) et de l'oxyde de fer brun (ferrique).

Uus pour la rapamine

Prophylaxie du rejet d'organe dans la transplantation rénale

Rapamune (sirolimus) est indiqué pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les patients âgés de 13 ans ou plus recevant des transplantations rénales.

Chez les patients à risque faible à modéré-immunologique Il est recommandé d'utiliser Rapamune initialement dans un régime avec cyclosporine et corticostéroïdes; La cyclosporine doit être retirée 2 à 4 mois après la transplantation [voir Posologie et administration ].

Chez les patients à haut risque immunologique (défini comme des receveurs noirs et / ou des receveurs de transplantation rénale répétés qui ont perdu une allogreffe antérieure pour une raison immunologique et / ou des patients avec des anticorps élevés réactifs en panneau [PRA; niveau de PRA de pointe> 80%]) Il est recommandé de utilisé Rapamune en combinaison avec la cyclosporine et les corticostérroïdes pour la première année suivant la transplantation [voir avec Posologie et administration Études cliniques ].

Limites d'utilisation dans la transplantation rénale

Le retrait de la cyclosporine n'a pas été étudié chez des patients atteints de rejet aigu de Banff de grade 3 ou de rejet vasculaire avant le retrait de la cyclosporine ceux qui sont dépendants de la dialyse ceux qui atteints de créatinine sérique> 4,5 mg / dL Black Patients de transplantations multi-organes Études cliniques ].

Chez les patients à haut risque immunologique La sécurité et l'efficacité de Rapamune utilisées en combinaison avec la cyclosporine et les corticostéroïdes n'ont pas été étudiées au-delà d'un an; Par conséquent, après les 12 premiers mois suivant la transplantation, tout ajustement au régime immunosuppresseur doit être pris en compte sur la base de l'état clinique du patient [voir Études cliniques ].

Chez les patients pédiatriques La sécurité et l'efficacité de Rapamune n'ont pas été établies chez les patients <13 years old or in pediatric ( <18 years) renal trunsplunt patients considered at high-immunologic risk [see Effets indésirables Études cliniques ].

La sécurité et l'efficacité de encore L'utilisation de rapamune sans cyclosporine n'a pas été établie chez les patients transplantés rénaux [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

La sécurité et l'efficacité de Conversion des inhibiteurs de la calcineurine en Rapamune Chez l'entretien, la transplantation rénale n'a pas été établie [voir Études cliniques ].

Traitement des patients atteints de lymphangioléiomyomatose

Rapamune (sirolimus) est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphangioléiomyomatose (LAM).

Dosage pour la rapamine

Rapamune doit être administré oralement une fois par jour régulièrement avec ou sans nourriture [voir Surveillance thérapeutique des médicaments Pharmacologie clinique ].

Les comprimés ne doivent pas être écrasés mâchés ou divisés. Les patients incapables de prendre les comprimés doivent être prescrits la solution et instruits dans son utilisation.

Gendage général de l'administration pour les patients transplantés rénaux

La dose initiale de Rapamune doit être administrée dès que possible après la transplantation. Il est recommandé de prendre Rapamune 4 heures après l'administration de solution orale de cyclosporine (modifiée) et / ou / cyclosporine capsules (modifiées) [voir Interactions médicamenteuses ].

Des ajustements de dose de Rapamune fréquents basés sur des concentrations de sirolimus non states peuvent entraîner une surdosage ou un sous-dose car le sirolimus a une longue demi-vie. Une fois que la dose d'entretien de Rapamune est ajustée, les patients devraient continuer la nouvelle dose d'entretien pendant au moins 7 à 14 jours avant un nouvel ajustement posologique avec une surveillance de la concentration. Chez la plupart des patients, les ajustements de dose peuvent être basés sur une proportion simple: nouvelle dose de Rapamune = dose de courant x (concentration cible / concentration de courant). Une dose de charge doit être prise en compte en plus d'une nouvelle dose de maintenance lorsqu'elle est nécessaire d'augmenter les concentrations de Sirolimus auge: dose de chargement de Rapamune = 3 x (nouvelle dose de maintenance - dose d'entretien courante). The maximum Rapamune dose administered on any day should not exceed 40 mg. Si une dose quotidienne estimée dépasse 40 mg en raison de l'ajout d'une dose de chargement, la dose de charge doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations de Sirolimus au moins doivent être surveillées au moins 3 à 4 jours après une (s) dose (s) de chargement.

Il a été démontré que deux milligrammes (2 mg) de la solution orale de Rapamune sont cliniquement équivalents à 2 mg comprimés Rapamune; Par conséquent, à cette dose, ces deux formulations sont interchangeables. Cependant, on ne sait pas si des doses plus élevées de solution orale de Rapamune sont cliniquement équivalentes à des doses plus élevées de comprimés de rapamune sur une base MG à Mg [voir Pharmacologie clinique ].

Patiens de transplanté rénale à risque faible à modéré-immunologique

Rapamine et Cycloversporine Commippation Therapy

Pour encore Patients de transplantation rénale Il est recommandé que la solution orale de rapamune et les comprimés soient utilisés initialement dans un régime avec cyclosporine et corticostéroïdes. Une dose de chargement de Rapamune équivalente à 3 fois la dose de maintenance doit être donnée, c'est-à-dire qu'une dose de maintenance quotidienne de 2 mg doit être précédée d'une dose de chargement de 6 mg. La surveillance thérapeutique des médicaments doit être utilisée pour maintenir les concentrations de médicament sirolimus dans la gamme cible [voir Surveillance thérapeutique des médicaments ].

Rapamune après le retrait de la cyclosporine

À 2 à 4 mois après la transplantation, la cyclosporine doit être progressivement interrompue sur 4 à 8 semaines et la dose de Rapamune doit être ajustée pour obtenir des concentrations de creux de sang total de sirolimus dans la gamme cible [voir Surveillance thérapeutique des médicaments ]. Because cyclosporine inhibits èmee metABolism et trunsport of sirolimus sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued unless èmee Rapmune dose is increased [see Pharmacologie clinique ].

Patients de transplantation rénale à haut risque immunologique

Chez les patients présentant un risque à haut immunologique, il est recommandé d'utiliser Rapamune en combinaison avec la cyclosporine et les corticostéroïdes pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation [voir Études cliniques ]. La sécurité et l'efficacité de èmeis combination in high-immunologic risk patients has not been studied beyond èmee first 12 monèmes. Therefore after èmee first 12 monèmes following trunspluntation uny adjustments to èmee immunosuppressive regimen should be considered on èmee basis of èmee clinical status of èmee patient.

Pour patients receiving Rapmune wième cyclosporine Rapmune èmeerapy should be initiated wième a loading dose of up to 15 mg on day 1 post-trunspluntation. Beginning on day 2 un initial maintenunce dose of 5 mg / jour should be given. A trough level should be obtained between days 5 et 7 et èmee daily dose of Rapmune should èmeereafter be adjusted [see Surveillance thérapeutique des médicaments ].

La dose de départ de la cyclosporine doit être jusqu'à 7 mg / kg / jour en doses divisées et la dose doit par la suite être ajustée pour atteindre des concentrations de creux de sang total cibles [voir Surveillance thérapeutique des médicaments ]. Prednisone should be administered at a minimum of 5 mg / jour.

Dosage chez les patients atteints de lymphangioléiomyomyomatose

Pour patients wième lymphungioleiomyomatosis èmee initial Rapmune dose should be 2 mg / jour. Sirolimus whole blood trough concentrations should be measured in 10-20 days wième dosage adjustment to maintain concentrations between 5-15 ng/mL [see Surveillance thérapeutique des médicaments ].

Chez la plupart des patients, les ajustements de dose peuvent être basés sur une proportion simple: nouvelle dose de Rapamune = dose de courant x (concentration cible / concentration de courant). Des ajustements de dose de Rapamune fréquents basés sur des concentrations de sirolimus non states peuvent entraîner une surdosage ou sous le dosage car le sirolimus a une longue demi-vie. Une fois que la dose d'entretien de Rapamune est ajustée, les patients devraient continuer la nouvelle dose d'entretien pendant au moins 7 à 14 jours avant un nouvel ajustement posologique avec une surveillance de la concentration. Une fois qu'une dose stable est obtenue par la surveillance thérapeutique des médicaments doit être effectuée au moins tous les trois mois.

Surveillance thérapeutique des médicaments

La surveillance des concentrations de Sirolimus est recommandée pour tous les patients, en particulier chez les patients, il est susceptible d'avoir un métabolisme des médicaments altéré chez les patients ≥ 13 ans qui pèsent moins de 40 kg chez les patients souffrant de troubles hépatiques lorsqu'un changement sous forme de dosage de rapamune est effectué et pendant l'administration concomitante d'inducteurs et d'inhibiteurs CYP3A4 forts [ AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].

La surveillance des médicaments thérapeutiques ne devrait pas être la seule base pour ajuster la thérapie par rapamune. Une attention particulière doit être attirée sur les signes / symptômes cliniques des résultats de biopsie tissulaire et des paramètres de laboratoire.

Lorsqu'il est utilisé en combinaison avec des concentrations de creux de cyclosporine sirolimus doit être maintenue dans la gamme cible [voir Études cliniques Pharmacologie clinique ]. Following cyclosporine wièmedrawal in trunsplunt patients at low-to moderate-immunologic risk èmee target sirolimus trough concentrations should be 16 to 24 ng/mL for èmee first year following trunspluntation. Thereafter èmee target sirolimus concentrations should be 12 to 20 ng/mL.

Les gammes de concentration de creux recommandées de 24 heures recommandées pour le sirolimus sont basées sur des méthodes chromatographiques. Actuellement, dans la pratique clinique, les concentrations de sang total de sirolimus sont mesurées par des méthodologies chromatographiques et immunoessaises. Étant donné que les concentrations de sang total de sirolimus mesurées dépendent du type de test utilisé, les concentrations obtenues par ces différentes méthodologies ne sont pas interchangeables [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique ]. Adjustments to èmee targeted runge should be made according to èmee assay utilized to determine sirolimus trough concentrations. Since results are assay et lABoratory dependent et èmee results may chunge over time adjustments to èmee targeted èmeerapeutic runge must be made wième a detailed knowledge of èmee site-specific assay used. Therefore communication should be maintained wième èmee lABoratory performing èmee assay. A discussion of different assay meèmeods is contained in Clinical Therapeutics Volume 22 Supplement B April 2000 [see Références ].

Patients avec un faible poids corporel

La dose initiale chez les patients ≥13 ans qui pèse moins de 40 kg doit être ajustée en fonction de la surface corporelle à 1 mg / m ² /jour. La dose de chargement doit être de 3 mg / m ² .

Patients souffrant de déficience hépatique

Il est recommandé que la dose d'entretien de Rapamune soit réduite d'environ un tiers chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée et d'environ la moitié chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose de chargement de Rapamune [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant de troubles rénaux

Dosage adjustment is not needed in patients wième impaired renal function [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Instructions pour la dilution et l'administration de la solution orale Rapamune

La seringue à dose orale ambre doit être utilisée pour retirer la quantité prescrite de solution orale Rapamune de la bouteille. Videz la quantité correcte de Rapamune de la seringue dans seulement un récipient en verre ou en plastique contenant au moins deux (2) onces (1/4 tasse 60 ml) d'eau ou de jus d'orange. Aucun autre liquide, y compris le jus de pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution [voir Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ]. Stir vigorously et drink at once. Refill èmee container wième un additional volume [minimum of four (4) ounces (1/2 cup 120 mL)] of water or orunge juice stir vigorously et drink at once.

La solution orale de Rapamune contient du polysorbate 80 qui est connu pour augmenter le taux d'extraction de phtalate di- (2-éthylhexyle) (DEHP) à partir de chlorure de polyvinyle (PVC). Cela doit être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de la solution orale de Rapamune. Il est important que ces recommandations soient suivies de près.

Comment fourni

Dosage Pourms And Strengèmes

Radamine Oral Soution

• 60 mg par 60 ml dans une bouteille en verre ambrée.

Comprimés radimine

• 0,5 mg de comprimés de forme triangulaire de bronzage marqué Rapamune 0,5 mg d'un côté.
• 1 mg comprimés blancs triangulaires marqués Rapamune 1 mg d'un côté.
• 2 mg comprimés de forme triangulaire jaune à beige marqués Rapamune 2 mg d'un côté.

Stockage et manipulation

Étant donné que Rapamune n'est pas absorbé par la peau, il n'y a pas de précautions particulières. Cependant, si le contact direct de la solution orale se produit avec la peau ou les yeux lavent soigneusement la peau avec du savon et de l'eau; Rince les yeux à l'eau ordinaire.

N'utilisez pas Rapamune après la date d'expiration. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.

Radamine Oral Soution

Chaque carton de solution orale de rapamune NDC 0008-1030-06 contient une bouteille en verre ambre de 2 oz (60 ml) de sirolimus (concentration de 1 mg / ml) un adaptateur de seringue oral pour s'adapter dans le cou de la bouteille des seringues orales jetables (couleur ambrée) et des bouchons pour le dosage quotidien et un boîtier de transport.

Radamine Oral Soution bottles should be stored protected from light et refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Once èmee bottle is opened èmee contents should be used wièmein one monème. If necessary èmee patient may store èmee bottles at room temperatures up to 25°C (77°F) for a short period of time (e.g. not more èmeun 15 days for èmee bottles).

Une seringue (couleur ambre) et un capuchon sont fournis pour le dosage et le produit peut être conservé dans la seringue pendant un maximum de 24 heures à des températures ambiantes jusqu'à 25 ° C (77 ° F) ou réfrigérés à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F). La seringue doit être rejetée après une utilisation. Après dilution, la préparation doit être utilisée immédiatement.

Radamine Oral Soution provided in bottles may develop a slight haze when refrigerated. If such a haze occurs allow èmee product to stet at room temperature et shake gently until èmee haze disappears. The presence of èmeis haze does not affect èmee quality of èmee product.

Comprimés radimine

Comprimés radimine are availABle as follows:

• NDC 0008-1040-05 0,5 mg de comprimés de forme triangulaire tan marqués Rapamune 0,5 mg d'un côté; bouteille contenant 100 comprimés.
• NDC 0008-1040-10 0,5 mg de comprimés de forme triangulaire tan marqués Rapamune 0,5 mg d'un côté; à Redipak ^® Cartons de 100 comprimés (10 cartes blister de 10 comprimés chacune).
• NDC 0008-1041-05 1 mg comprimés de forme triangulaire blanc marqué Rapamune 1 mg d'un côté; bouteille contenant 100 comprimés.
• NDC 0008-1041-10 1 mg de comprimés de forme triangulaire blanc marqué Rapamune 1 mg d'un côté; à Redipak ^® Cartons de 100 comprimés (10 cartes blister de 10 comprimés chacune).
• NDC 0008-1042-05 2 mg comprimés de forme triangulaire jaune à beige marqués Rapamune 2 mg d'un côté; bouteille contenant 100 comprimés.

Comprimés radimine should be stored at 20°C to 25°C [USP Controlled Room Temperature] (68°F to 77°F). Use cartons to protect blister cards et strips from light. Dispense in a tight light-resistunt container as defined in èmee USP.

Distribué par Wyeth Pharmaceuticals LLC une filiale de Pfizer Inc. Philadelphie PA 19101. Révisé: août 2022.

Effets secondaires for Rapmune

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette.

• Sensible accrue au lymphome et malignité d'infection [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Excès de perte de greffe de mortalité et thrombose de l'artère hépatique chez les patients transplantés hépatiques [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Déhiscence anastomotique bronchique chez les patients transplantés pulmonaires [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Dermatite exfoliative [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Œdème de l'angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Accumulation de liquide et altération de la cicatrisation des plaies [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypertriglycéridémie hypercholestérolémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Déclin de la fonction rénale dans la combinaison à long terme de la cyclosporine avec Rapamune [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Protéinurie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Maladie pulmonaire interstitielle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Risque accru de HUS / TTP / TTP induit par l'inhibiteur de la calcineurine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Toxicité embryo-foetal [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Infertilité masculine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Les réactions indésirables les plus courantes (≥ 30%) observées avec Rapamune dans des études cliniques pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les receveurs de transplantation rénale sont: Hypercholestérolémie périphérique a augmenté la constipation abdominale de la constipation abdominale thrombocytopénie.

Effets secondaires à long terme du viagra

Les réactions indésirables les plus courantes (≥20%) observées avec Rapamune dans l'étude clinique pour le traitement de la LAM sont: stomatite diarrhée douleur abdominale nausée nasopharyngite acné douleur thoracique œdème périphérique supérieur infection respiratoire supérieur infection aux maux de tête Myalgie et hypercholestérolémie des maux de tête.

Les effets indésirables suivants ont entraîné un taux d'arrêt> 5% dans les essais cliniques pour la prophylaxie de rejet de transplantation rénale: la créatinine a augmenté l'hypertriglycéridémie et le TTP. Chez les patients atteints de LAM, 11% des sujets ont arrêté en raison des effets indésirables avec aucune réaction indésirable unique entraînant l'arrêt chez plus d'un patient traité avec Rapamune.

Études cliniques Experience In Prophylaxis Of Orgun Rejection Following Transplantation rénaleation

La sécurité et l'efficacité de Radamine Oral Soution for èmee prevention of orgun rejection following renal trunspluntation were assessed in two retomized double-blind multicenter controlled trials [see Études cliniques ]. The safety profiles in èmee two studies were similar.

L'incidence des effets indésirables dans l'essai contrôlé par placebo multicentrique en double aveugle randomisé (étude 2) dans lequel 219 patients transplantés rénaux ont reçu une solution orale de rapamune 2 mg / jour 208 ont reçu une solution orale de rapamune 5 mg / jour et 124 reçus du placebo est présenté dans le tableau 1 ci-dessous. La population étudiée avait un âge moyen de 46 ans (intervalle de 15 à 71 ans), la distribution était de 67% des hommes et la composition par race était: blanche (78%) noir (11%) asiatique (3%) hispanique (2%) et autres (5%). Tous les patients ont été traités avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes. Les données (≥ 12 mois après la transplantation) présentées dans le tableau suivant montrent les effets indésirables qui se sont produits dans au moins un des groupes de traitement de Rapamune avec une incidence ≥20%.

Le profil de sécurité de la tablette ne différait pas de celui de la formulation de la solution orale [voir Études cliniques ].

En général, les effets indésirables liés à l'administration de Rapamune dépendaient de la dose / concentration. Bien qu'une dose de maintenance quotidienne de 5 mg avec une dose de charge de 15 mg s'est avérée être sûre et efficace, aucun avantage d'efficacité sur la dose de 2 mg n'a pu être établi pour les patients transplantés rénaux. Les patients recevant 2 mg de solution orale de Rapamune par jour ont démontré un meilleur profil de sécurité global que les patients recevant 5 mg de solution orale de Rapamune par jour.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans un essai clinique d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques du même médicament ou d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Tableau 1: Réactions indésirables se produisant à une fréquence ≥20% dans au moins l'un des groupes de traitement de Rapamune dans une étude de la prophylaxie du rejet d'organe après la transplantation rénale (%) à ≥ 12 mois après la transplantation (étude 2) *

Les effets indésirables suivants ont été signalés moins fréquemment (≥3% mais <20%)

Le corps dans son ensemble - Sepsis lymphocèle herpès zoster herpès simplex.

Cardiovasculaire - Thromboembolie veineuse (y compris l'embolie pulmonaire thrombose veineuse profonde) tachycardie.

Système digestif - Stomatite.

Système hématologique et lymphatique - Turpura thrombocytopénique thrombocytopénique / syndrome urémique hémolytique (TTP / HUS) Leukopénie.

Métabolique / nutritionnel - Une guérison anormale a augmenté la déhydrogénase lactique (LDH) l'hypokaliémie sucrée sucré.

Système musculo-squelettique - Nécrose osseuse.

Système respiratoire - Pneumonie épistaxis.

Peau - Mélanome carcinome épidermoïde carcinome basal des cellules basales.

Système urogénital - La pyélonéphrite baisse de la fonction rénale (la créatinine a augmenté) dans la combinaison à long terme de la cyclosporine avec du rapamune [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] Troubles menstruels des kystes ovariens (y compris l'aménorrhée et la ménorragie).

Moins fréquemment ( <3%) occurring adverse reactions included: lymphoma/post-trunsplunt lymphoproliferative disorder mycobacterial infections (including M. tuberculosis )) pancréatite cytomégalovirus (CMV) et virus d'Epstein-Barr.

Augmentation du cholestérol sérique et triglycérides

L'utilisation de Rapamune chez les patients transplantés rénales a été associée à une augmentation du cholestérol sérique et des triglycérides qui peuvent nécessiter un traitement.

Dans les études 1 et 2 chez les patients transplantés rénaux de novo qui ont commencé l'étude avec du cholestérol sérique total à jeun <200 mg/dL or fasting total serum triglycérides <200 mg/dL there was an increased incidence of hypercholesterolemia (fasting serum cholesterol> 240 mg / dL) ou hypertriglycéridémie (triglycérides sériques à jeun> 500 mg / dL) chez les patients recevant à la fois Rapamune 2 mg et Rapamune 5 mg par rapport à l'azathioprine et aux témoins placebo.

Le traitement de l'hypercholestérolémie nouvel apparition avec des agents hypolipidémiants a été nécessaire chez 42 à 52% des patients inscrits dans les armes Rapamune des études 1 et 2, contre 16% des patients du bras placebo et 22% des patients du bras azathioprine. Dans d'autres études de transplanté rénale de Rapamune, jusqu'à 90% des patients ont eu besoin d'un traitement pour l'hyperlipidémie et l'hypercholestérolémie avec un traitement anti-lipide (par exemple, les fibrates de statines). Malgré une gestion anti-lipide jusqu'à 50% des patients avaient des taux de cholestérol sérique à jeun> 240 mg / dL et des triglycérides supérieurs aux niveaux cibles recommandés [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Guérison anormale

Les événements de guérison anormaux après la greffe comprennent une hernie incisionnelle de déhiscence fasciale et une perturbation de l'anastomose (par exemple biliaire urétéral des voies respiratoires vasculaires).

Tumeurs malignes

Le tableau 2 ci-dessous résume l'incidence des tumeurs malignes dans les deux essais contrôlés (études 1 et 2) pour la prévention du rejet aigu [voir Études cliniques ].

À 24 mois (étude 1) et 36 mois (étude 2) après la transplantation, il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement.

Tableau 2: Incidence (%) des tumeurs malignes dans l'étude 1 (24 mois) et l'étude 2 (36 mois) post-transplantation * †

Rapamune après le retrait de la cyclosporine

L'incidence des effets indésirables a été déterminée pendant 36 mois dans un essai contrôlé multicentrique randomisé (étude 3) dans laquelle 215 patients transplantés rénaux ont reçu Rapamune comme régime d'entretien après le retrait de la cyclosporine et 215 patients ont reçu du rapamune avec cyclosporine [voir [voir Études cliniques ]. All patients were treated wième corticosteroids. The safety profile prior to retomization (start of cyclosporine wièmedrawal) was similar to èmeat of èmee 2 mg Rapmune groups in Studies 1 et 2.

Après la randomisation (à 3 mois), les patients atteints de cyclosporine éliminés de leur thérapie ont connu des incidences plus élevées des effets indésirables suivants: tests de fonction hépatique anormaux (y compris une augmentation de l'AST / SGOT et une augmentation de la thrombocytopénie de l'AST / ALT / SGPT). À l'inverse, l'incidence des événements indésirables suivants était plus élevée chez les patients qui sont restés sur la cyclosporine que ceux qui avaient été retirés de la cyclosporine du traitement: l'hypertension la toxicité de la cyclosporine a augmenté l'hyperuricémie rénale de la créatinine et l'hyperplasie de l'œdème de l'œdème. La pression artérielle systolique et diastolique moyenne s'est améliorée de manière significative après le retrait de la cyclosporine.

Tumeurs malignes

L'incidence des tumeurs malignes dans l'étude 3 [voir Études cliniques ] est présenté dans le tableau 3.

Dans l'étude 3, l'incidence des maladies lymphomes / lymphoprolifératives était similaire dans tous les groupes de traitement. L'incidence globale de la malignité était plus élevée chez les patients recevant du rapamune plus la cyclosporine par rapport aux patients qui ont été retirés de la cyclosporine. Les conclusions concernant ces différences dans l'incidence de la malignité n'ont pas pu être faites parce que l'étude 3 n'a pas été conçue pour tenir compte des facteurs de risque de tumeurs maligne ou dépister systématiquement les sujets pour la tumeur maligne. De plus, plus de patients dans le Rapamune avec le groupe de cyclosporine avaient des antécédents pré-transplantation de carcinome cutané.

Tableau 3: Incidence (%) des tumeurs malignes dans l'étude 3 (étude de retrait de la cyclosporine) à 36 mois après la transplantation * †

Patiens de transplantation rénale à risque élevé

La sécurité a été évaluée chez 224 patients qui ont reçu au moins une dose de sirolimus avec de la cyclosporine [voir Études cliniques ]. Overall èmee incidence et nature of adverse reactions was similar to èmeose seen in previous combination studies wième Rapmune. The incidence of malignuncy was 1.3% at 12 monèmes.

Conversion des inhibiteurs de la calcineurine en Rapamune dans la population de transplantation rénale d'entretien

La sécurité et l'efficacité de Conversion des inhibiteurs de la calcineurine en Rapamune in maintenunce renal trunsplunt population have not been estABlished [see Études cliniques ]. In a study evaluating èmee safety et efficacy of Conversion des inhibiteurs de la calcineurine en Rapamune (initial target sirolimus concentrations of 12-20 ng/mL et èmeen 8-20 ng/mL by chromatographic assay) in maintenunce renal trunsplunt patients enrollment was stopped in èmee subset of patients (n = 87) wième a baseline glomerular filtration rate of less èmeun 40 mL/min. There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia acute rejection graft loss et deaème in èmeis stratum of èmee Rapmune treatment arm.

Le sous-ensemble de patients avec un taux de filtration glomérulaire de base de moins de 40 ml / min a eu 2 ans de suivi après randomisation. Dans cette population, le taux de pneumonie était de 25,9% (15/58) contre 13,8% (4/29) la perte de greffe (à l'exclusion de la mort avec la perte de greffe fonctionnelle) était de 22,4% (13/58) contre 31,0% (9/29) et le décès était de 15,5% (9/58) Versus 3,4% (1/29) dans le groupe de conversion Sirrolumus et CNNI.

Dans le sous-ensemble de patients avec un taux de filtration glomérulaire de base supérieur à 40 ml / min, il n'y avait aucun avantage associé à la conversion en ce qui concerne l'amélioration de la fonction rénale et une plus grande incidence de protéinurie dans le bras de conversion de Rapamune.

Dans l'ensemble dans cette étude, une augmentation de 5 fois des rapports de tuberculose Parmi les groupes de traitement Sirolimus 2,0% (11/551) et le comparateur à 0,4% (1/273), ont été observés avec un schéma de randomisation 2: 1.

Dans une deuxième étude évaluant l'innocuité et l'efficacité de la conversion du tacrolimus à Rapamune 3 à 5 mois après la transplantation de Kidney un taux plus élevé d'événements indésirables en raison d'événements indésirables rejet aigu et d'un nouvel apparition diabète sucré a été observé après la conversion à Rapamune. Il n'y avait également aucun avantage en ce qui concerne la fonction rénale et une plus grande incidence de protéinurie a été observée après la conversion en sirolimus [(voir Études cliniques )].

Patients de transplantation rénale pédiatrique

La sécurité a été évaluée dans un essai clinique contrôlé en pédiatrique ( <18 years of age) renal trunsplunt patients considered at high-immunologic risk defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes et/or èmee presence of chronic allograft nephropaèmey on a renal biopsy [see Études cliniques ]. The use of Rapmune in combination wième calcineurin inhibitors et corticosteroids was associated wième a higher incidence of deterioration of renal function (creatinine increased) compared to calcineurin inhibitor-based èmeerapy serum lipid ABnormalities (including but not limited to increased serum triglycérides et le cholestérol) et les infections des voies urinaires.

Patients atteints de lymphangioléiomyomatose

La sécurité a été évaluée dans un essai contrôlé impliquant 89 patients atteints de lymphangioléiomyomatose 46 dont 46 ont été traités avec Rapamune [voir Études cliniques ]. The adverse drug reactions observed in èmeis trial were consistent wième èmee known safety profile for renal trunsplunt patients receiving Rapmune wième èmee addition of weight decreased which was reported at a greater incidence wième Rapmune when compared to placebo. Adverse reactions occurring at a frequency of ≥20% in èmee Rapmune treatment group et greater èmeun placebo include stomatitis diarrhée ABdominal pain nausée nasopharyngitis acné douleur thoracique peripheral edema infection des voies respiratoires supérieures mal de tête vertiges myalgia et hypercholesterolemia.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Rapamune chez les patients transplantés. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Le corps dans son ensemble - Lymphœdème.
• Cardiovasculaire - L'épanchement péricardique (y compris les épanches hémodynamiquement significatives et la tamponnade nécessitant une intervention chez les enfants et les adultes) et l'accumulation de fluide.
• Système digestif - Ascite.
• Hématologique / lymphatique - Pancytopénie neutropénie .
• Troubles hépatobiliaires - Hépatotoxicité, y compris la nécrose hépatique mortelle avec des concentrations élevées de sirolimus.
• Système immunitaire - Réactions d'hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Infections - Tuberculose. Une néphropathie associée au virus BK a été observée chez les patients recevant des immunosuppresseurs, notamment Rapamune. Cette infection peut être associée à de graves résultats, notamment la détérioration de la fonction rénale et la perte de greffe rénale. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) parfois mortels ont été signalés chez les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Rapamune [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Clostridium entérocolite difficile.
• Métabolique / nutritionnel - Test de la fonction hépatique Test anormal AST / SGOT a augmenté ALT / SGPT a augmenté l'hypophosphatémie hyperglycémie diabète sucré.
• Système nerveux - Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur.
• Respiratoire - Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (y compris la pneumonite bronchiolite oblitérants organisant la pneumonie [BOOP] et la fibrose pulmonaire) Certains mortels sans étiologie infectieuse identifiée se sont produits chez des patients recevant des schémas immunosuppresseurs, notamment Rapamune. Dans certains cas, la maladie pulmonaire interstitielle s'est résolue lors de l'arrêt ou de la réduction de la dose de Rapamune. Le risque peut être augmenté à mesure que la concentration de Sirolimus Trough augmente [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]] hémorragie pulmonaire; épanchement pleural; protéinose alvéolaire.
• Peau - Carcinome neuroendocrine de la peau (carcinome à cellules Merkel) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] dermatite exfoliative [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Urogénital - Protéinurie du syndrome néphrotique Glomérulosclérose des kystes ovariens Azoospermie a été signalée avec l'utilisation de Rapamune et a été réversible lors de l'arrêt de Rapamune dans la plupart des cas.

Interactions médicamenteuses for Rapmune

Le sirolimus est connu pour être un substrat pour le cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) et la glycoprotéine P (P-gp). Les inducteurs de CYP3A4 et de P-gp peuvent diminuer les concentrations de sirolimus tandis que les inhibiteurs de CYP3A4 et P-gp peuvent augmenter les concentrations de Sirolimus.

Utiliser avec la cyclosporine

Il a été démontré que le substrat et l'inhibiteur de la cyclosporine A et de la P-gp augmentent les concentrations de sirolimus lorsqu'ils sont co-administrés avec du sirolimus. Afin de diminuer l'effet de cette interaction avec la cyclosporine, il est recommandé de prendre Rapamune 4 heures après l'administration de solution orale de cyclosporine (modifiée) et / ou des capsules de cyclosporine (modifiées). Si la cyclosporine est retirée de la thérapie combinée avec des doses plus élevées de Rapamune est nécessaire pour maintenir les gammes de concentration de creux de Sirolimus recommandées [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Inducteurs forts et inhibiteurs forts du CYP3A4 et de la P-gp

Évitez l'utilisation concomitante du sirolimus avec de forts inducteurs (par exemple la rifampine rifabutine) et de forts inhibiteurs (par exemple, la kétoconazole voriconazole itraconazole érythromycine télithromycine clarithromycine) de CYP3A4 et de P-GP. Les agents alternatifs avec un potentiel d'interaction moindre avec Sirolimus doivent être pris en compte [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique ].

Jus de pamplemousse

Parce que le jus de pamplemousse inhibe le métabolisme médié par le CYP3A4 de Sirolimus, il ne doit pas être pris ou être utilisé pour la dilution de Rapamune [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ].

Inducteurs ou inhibiteurs faibles et modérés du CYP3A4 et de la P-gp

Faites preuve de prudence lors de l'utilisation de sirolimus avec des médicaments ou des agents qui sont des modulateurs de CYP3A4 et de P-gp. Le dosage de Rapamune et / ou du médicament coadistique peut devoir être ajusté [voir Pharmacologie clinique ].

• Médicaments qui pourraient augmenter les concentrations sanguines de Sirolimus:
• Médicaments et autres agents qui pourraient diminuer les concentrations de sirolimus: carbamazépine phénobarbitale phénytoïne rifapentine St. John's procendante (Hypericum perforatum)
• Médicaments avec des concentrations qui pourraient augmenter lorsqu'ils sont administrés avec Rapamune: Verapamil

Avertissements pour RapMune

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Premautos pour RapMune

Sensible accrue à l'infection et au développement possible du lymphome

Une sensibilité accrue à l'infection et le développement possible du lymphome et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau, peuvent résulter de l'immunosuppression. Les taux de maladie lymphome / lymphoprolifératif observés dans les études 1 et 2 étaient de 0,7 à 3,2% (pour les patients traités au rapamune) contre 0,6 à 0,8% (contrôle de l'azathioprine et du placebo) [voir Effets indésirables ]. Oversuppression of èmee immune system cun also increase susceptibility to infection including opportunistic infections such as tuberculose infections mortelles et septicémie. Seuls les médecins subis dans la thérapie immunosuppressive et la gestion des patients transplantés d'organes devraient utiliser Rapamune pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les patients recevant des transplantations rénales. Les patients recevant le médicament doivent être gérés dans des établissements équipés et dotés d'un laboratoire adéquat et de ressources médicales de soutien. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir des informations complètes requises pour le suivi du patient.

Transplantation hépatique

Excès de perte de mortalité et de la thrombose de l'artère hépatique

La sécurité et l'efficacité de Rapmune as immunosuppressive èmeerapy have not been estABlished in liver trunsplunt patients; èmeerefore such use is not recommended. The use of Rapmune has been associated wième adverse outcomes in patients following liver trunspluntation including excess mortality graft loss et hepatic artery èmerombosis (HAT). In a study in encore Patients de transplantation hépatique L'utilisation de Rapamune en combinaison avec le tacrolimus était associée à une mortalité excessive et à une perte de greffe (22% en combinaison contre 9% sur le tacrolimus seul). Beaucoup de ces patients avaient des signes d'infection à ou près du moment du décès.

Dans cette étude et une autre encore Patients de transplantation hépatique L'utilisation de Rapamune en combinaison avec la cyclosporine ou le tacrolimus a été associée à une augmentation du HAT (7% en combinaison contre 2% dans le bras témoin); La plupart des cas de chapeau se sont produits dans les 30 jours après la transplantation et la plupart ont entraîné une perte de greffe ou une mort.

Dans une étude clinique chez des patients transplantés hépatiques stables 6-144 mois après la transplantation du foie et la réception d'un régime basé sur le CNI, un nombre accru de décès a été observé dans le groupe converti en un régime basé sur Rapamune par rapport au groupe qui a été poursuivi sur un régime basé sur CNI, bien que la différence n'ait pas été statistiquement significative (NULL,8% contre 1,4%) [voir CNI Études cliniques ].

Transplantation pulmonaire - Déhiscence anastomotique bronchique

Des cas de déhiscence anastomotique bronchique la plus mortelle a été signalée dans encore Patients de transplantation pulmonaire lorsque Rapamune a été utilisé dans le cadre d'un régime immunosuppresseur.

La sécurité et l'efficacité de Rapmune as immunosuppressive èmeerapy have not been estABlished in lung trunsplunt patients; èmeerefore such use is not recommended.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes Effets indésirables ].

Œdème de l'angio

Rapamune a été associé au développement de l'œdème de l'angio. L'utilisation concomitante de Rapamune avec d'autres médicaments connus pour provoquer un œdème de l'angio-œdème tel que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) peut augmenter le risque de développer un œdème angio-œdème. Niveaux de sirolimus élevés (avec / sans concomitants Inhibiteurs de l'ACE ) peut également potentialiser l'œdème angio-œdème [voir Interactions médicamenteuses ]. In some cases èmee ungioedema has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapmune.

Accumulation de liquide et altération de la cicatrisation des plaies

Il y a eu des rapports de cicatrisation altérée ou retardée chez les patients recevant du rapamune, y compris la lymphocèle et la déhiscence des plaies [voir Effets indésirables ]. Mammaliun target of rapamycin (mTOR) inhibitors such as sirolimus have been shown in vitro pour inhiber la production de certains facteurs de croissance qui peuvent affecter la prolifération des fibroblastes de l'angiogenèse et la perméabilité vasculaire. Lymphocèle Une complication chirurgicale connue de la transplantation rénale s'est produite de manière significative plus souvent de manière liée à la dose chez les patients traités par rapamune [voir Effets indésirables ]. Appropriate measures should be considered to minimize such complications. Patients wième a body mass index (BMI) greater èmeun 30 kg/m ² Peut être à risque accru de cicatrisation anormale des plaies basée sur les données de la littérature médicale.

Il y a également eu des rapports d'accumulation de liquide, notamment l'ascite épanche pleurale de l'œdème périphérique et les épanches péricardiques (y compris les épanchements hémodynamiquement significatifs et la tamponade nécessitant une intervention chez les enfants et les adultes) chez les patients recevant Rapamune.

Hyperlipidémie

Une augmentation du cholestérol sérique et des triglycérides nécessitant un traitement se sont produits plus fréquemment chez les patients traités par rapamune par rapport aux témoins azathioprine ou placebo dans les études 1 et 2 [voir Effets indésirables ]. There were increased incidences of hypercholesterolemia (43-46%) et/or hypertriglyceridemia (45-57%) in patients receiving Rapmune compared wième placebo controls (each 23%). The risk/benefit should be carefully considered in patients wième estABlished hyperlipidemia before initiating un immunosuppressive regimen including Rapmune.

Tout patient qui est administré Rapamune doit être surveillé pour l'hyperlipidémie. Si des interventions détectées telles que l'exercice de l'alimentation et les agents hypolipidémiants doivent être initiées comme indiqué par les directives du programme national du programme d'éducation au cholestérol.

Dans les essais cliniques de patients recevant du rapamune plus de la cyclosporine ou du rapamune après le retrait de la cyclosporine jusqu'à 90% des patients ont eu besoin d'un traitement pour l'hyperlipidémie et l'hypercholestérolémie avec un traitement anti-lipide (par exemple statines fibrates). Malgré la gestion des anti-lipides, jusqu'à 50% des patients avaient des taux de cholestérol sérique à jeun> 240 mg / dL et des triglycérides supérieurs aux niveaux cibles recommandés. L'administration concomitante d'inhibiteurs de Rapamune et HMG-CoA réductase a entraîné des réactions indésirables telles que les élévations de CPK (3%) la myalgie (NULL,7%) et la rhabdomyolyse ( <1%). In èmeese trials èmee number of patients was too small et duration of follow-up too short to evaluate èmee long-term impact of Rapmune on cardiovascular mortality.

Pendant la thérapie par rapamune avec ou sans cyclosporine, les patients doivent être surveillés pour une élection lipides et les patients administrés d'un inhibiteur et / ou d'un fibrate HMG-CoA doivent être surveillés pour le développement possible de la rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables comme décrit dans le marquage respectif pour ces agents.

Déclin de la fonction rénale

La fonction rénale doit être étroitement surveillée lors de la co-administration de Rapamune avec la cyclosporine car l'administration à long terme de la combinaison a été associée à une détérioration de la fonction rénale. Les patients traités par cyclosporine et à Rapamune ont été indiqués pour avoir des taux de créatinine sérique plus élevés et des taux de filtration glomérulaires plus élevés par rapport aux patients traités par cyclosporine et témoins placebo ou azathioprine (études 1 et 2). Le taux de baisse de la fonction rénale dans ces études était plus élevé chez les patients recevant du rapamune et de la cyclosporine par rapport aux thérapies témoins.

Un ajustement approprié du régime immunosuppresseur, y compris l'arrêt de la rapamune et / ou de la cyclosporine, doit être pris en compte chez les patients présentant des taux élevés de créatinine sérique ou croissants. Chez les patients à un risque faible à modéré-immunologique, la poursuite de la thérapie combinée avec la cyclosporine au-delà de 4 mois après la transplantation ne doit être prise en compte que lorsque les avantages l'emportent sur les risques de cette combinaison pour les patients individuels. La prudence doit être exercée lors de l'utilisation d'agents (par exemple les aminoglycosides et l'amphotéricine b) qui sont connus pour avoir un effet délétère sur la fonction rénale.

Chez les patients présentant une fonction de greffe retardée, Rapamune peut retarder la récupération de la fonction rénale.

Protéinurie

Une surveillance quantitative périodique de l'excrétion des protéines urinaires est recommandée. In a study evaluating conversion from calcineurin inhibitors (CNI) to Rapamune in maintenance renal transplant patients 6-120 months post-transplant increased urinary protein excretion was commonly observed from 6 through 24 months after conversion to Rapamune compared with CNI continuation [see Études cliniques Effets indésirables ]. Les patients avec la plus grande quantité d'excrétion des protéines urinaires avant la conversion de Rapamune étaient ceux dont l'excrétion des protéines a le plus augmenté après la conversion. Une nouvelle néphrose d'apparition (syndrome néphrotique) a également été signalée comme une réaction indésirable émergente au traitement chez 2,2% des patients du groupe de conversion de Rapamune par rapport à 0,4% dans le groupe de continuation CNI des patients. La protéinurie de la plage néphrotique (définie comme un rapport protéine urinaire / créatinine> 3,5) a également été rapportée dans 9,2% dans le groupe de conversion de Rapamune des patients par rapport à 3,7% dans le groupe de continuation CNI des patients. Chez certains patients, une réduction du degré d'excrétion des protéines urinaires a été observée pour les patients individuels après l'arrêt de Rapamune. L'innocuité et l'efficacité de la conversion des inhibiteurs de la calcineurine à Rapamune chez les patients atteints de transplantation rénale d'entretien n'ont pas été établies.

Infections virales latentes

Les patients immunodéprimés courent un risque accru d'infections opportunistes, notamment l'activation des infections virales latentes. Il s'agit notamment de la néphropathie associée au virus BK qui a été observée chez les patients transplantés rénaux recevant des immunosuppresseurs, notamment Rapamune. Cette infection peut être associée à de graves résultats, notamment la détérioration de la fonction rénale et la perte de greffe rénale [voir Effets indésirables ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for BK virus-associated nephropaèmey. Reduction in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of BK virus-associated nephropaèmey.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) parfois mortels ont été signalés chez les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Rapamune. Le PML présente généralement des déficiences cognitives de confusion de l'hémiparésie et de l'ataxie. Les facteurs de risque de PML comprennent le traitement avec les thérapies immunosuppresseurs et la déficience de la fonction immunitaire. Chez les patients immunodéprimés, les médecins devraient considérer le PML dans le diagnostic différentiel chez les patients signalant des symptômes neurologiques et la consultation avec un neurologue doit être considérée comme cliniquement indiquée. Il convient de prendre en considération la réduction de la quantité d'immunosuppression chez les patients qui développent un LMP. Chez les patients transplantés, les médecins devraient également considérer le risque que la réduction de l'immunosuppression représente pour la greffe.

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite non infectieuse

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle [ILD] (y compris la pneumonite bronchiolite oblitérants organisant la pneumonie [BOOP] et la fibrose pulmonaire) Certains mortels sans étiologie infectieuse identifiée se sont produits chez des patients recevant des schémas immunosuppresseurs, notamment Rapamune. Dans certains cas, l'ILD a été signalé avec une hypertension pulmonaire (y compris l'hypertension artérielle pulmonaire [HAP]) comme événement secondaire. Dans certains cas, l'ILD a résolu lors de l'arrêt ou de la réduction de la dose de Rapamune. Le risque peut être augmenté à mesure que la concentration de sirolimus auge augmente [voir Effets indésirables ].

De novo utilise sans cyclosporine

La sécurité et l'efficacité de encore L'utilisation de rapamune sans cyclosporine n'est pas établie chez les patients transplantés rénaux. Dans une étude clinique multicentrique encore Les patients atteints de transplantation rénale traités par des stéroïdes de mofetil (MMF) de Rapamune et un antagoniste des récepteurs IL-2 avaient des taux de rejet aigus significativement plus élevés et des taux de mortalité numériquement plus élevés par rapport aux patients traités par des stéroïdes MMF de cyclosporine et un antagoniste des récepteurs de l'IL-2. Un avantage en termes de meilleure fonction rénale n'était pas apparent dans le bras de traitement avec encore Utilisation de Rapamune sans cyclosporine. Ces résultats ont également été observés dans un groupe de traitement similaire d'un autre essai clinique.

Risque accru de calcineurine inhibiteur induit le syndrome urémique hémolytique / thrombocytopénique purpura / microangiopathie thrombotique

L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de syndrome urémique hémolytique / thrombocytopénique thrombocytopénique / microangiopathie thrombocytopénique thrombocytopénique (voir la microangiopathie thrombotique (HUS / TTP / TMA) [ Effets indésirables ].

Prophylaxie antimicrobienne

Des cas de Pneumocystis carinii Une pneumonie a été signalée chez les patients transplantés ne recevant pas de prophylaxie antimicrobienne. Donc prophylaxie antimicrobienne pour Pneumocystis carinii La pneumonie doit être administrée pendant 1 an après la transplantation.

Cytomégalovirus (CMV) La prophylaxie est recommandée pendant 3 mois après la transplantation, en particulier pour les patients à risque accru de maladie du CMV.

Toxicité embryo-fœtale

Basé sur les études animales et le mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Rapamune peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études animales, le sirolimus a provoqué une toxicité embryo-fœtale lorsqu'il est administré pendant la période d'organogenèse aux expositions maternelles qui étaient égales ou inférieures aux expositions humaines à la dose de départ la plus faible recommandée. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les patientes féminines de potentiel reproducteur pour éviter de devenir enceintes et d'utiliser une contraception très efficace lors de l'utilisation de Rapamune et pendant 12 semaines après la fin du traitement [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité masculine

Azoospermie ou oligospermie peut être observée [voir Effets indésirables Toxicologie non clinique ]. Rapmune is un unti-proliferative drug et affects rapidly dividing cells like èmee germ cells.

Différentes concentrations de creux de Sirolimus rapportées entre les méthodologies chromatographiques et immunoessaises

Actuellement dans la pratique clinique, les concentrations de sang total de sirolimus sont mesurées par diverses méthodologies chromatographiques et immunoessaises. Les valeurs de concentration de l'échantillon de patient à partir de différents tests peuvent ne pas être interchangeables [voir Posologie et administration ].

Événements du cancer de la peau

Les patients sous traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de cancer de la peau. L'exposition à la lumière du soleil et à l'ultraviolet (UV) doit être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire à large spectre avec un facteur de protection élevé [voir Effets indésirables ].

Vaccination

L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement avec Rapamune; Les vaccins vivants peuvent inclure, sans s'y limiter polio BCG Varicella de fièvre jaune et typhoïde TY21A. Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination. Par conséquent, pendant le traitement par la vaccination de Rapamune, peut être moins efficace.

Pour quoi prenez-vous l'atorvastatine

Interaction avec de forts inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 et / ou P-GP

Évitez l'utilisation concomitante de Rapamune avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 et / ou du P-GP (comme le kétoconazole voriconazole itraconazole érythromycine télithromycine ou la clarithromycine) ou de puissants inducteurs de CYP3A4 et / ou P-GP (tels que la rifampin ou le rifabutine) [voir le CYP3 (voir le P-GP (tel que la rifampin ou le rifabutine) [voir le CYP3 (voir le P-GP (tel que la rifampin ou le rifabutine) [voir le CYP3 (Voir Interactions médicamenteuses ].

Interactions médicamenteuses du cannabidiol

Lorsque le cannabidiol et le rapamune sont co-administrés, surveillent étroitement pour une augmentation des taux sanguins de sirolimus et pour les effets indésirables suggérant une toxicité de sirolimus. Une réduction de dose de Rapamune doit être considérée comme nécessaire lorsque Rapamune est co-administré avec du cannabidiol [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Informations de conseil des patients

Conseiller aux patients leurs familles et leurs soignants pour lire le Guide des médicaments et Instructions for Use pour la solution orale et les aider à comprendre son contenu. Le texte complet du Guide des médicaments et Instructions for Use car la solution orale est réimprimée à la fin du document.

Voir Guide de médicaments approuvé par la FDA et instructions à utiliser pour la solution orale.

Dosage

Les patients doivent recevoir des instructions de dosage complètes [voir la FDA approuvée par la FDA Informations sur les patients ].

Événements du cancer de la peau

Conseiller les patients que l'exposition au soleil et à la lumière ultraviolette (UV) doit être limitée en portant une protection

vêtements et utilisant un écran solaire à large spectre avec un facteur de protection élevé en raison du risque accru de cancer de la peau [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Grossesse et lactation

Conseiller les patientes femelles en potentiel de reproduction pour éviter de devenir enceintes tout au long du traitement et pendant 12 semaines après que la thérapie par rapamune s'est arrêtée. Rapamune peut causer des dommages fœtaux s'ils sont pris pendant la grossesse. Conseiller une femme enceinte du risque potentiel pour son fœtus. Avant de prendre la décision d'allaiter informer le patient que les effets de l'allaitement maternel chez les nourrissons tout en prenant ce médicament sont inconnus, mais il existe un potentiel d'effets indésirables graves [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité

Informer les patients masculins et féminins que Rapamune peut nuire à la fertilité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

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Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études de cancérogénicité ont été menées chez des souris et des rats. Dans une étude de souris féminine de 86 semaines à des doses de sirolimus 30 à 120 fois plus élevées que la dose clinique quotidienne de 2 mg (ajustée pour la surface corporelle), il y a eu une augmentation statistiquement significative du lymphome malin à tous les niveaux de dose par rapport aux témoins. Dans une deuxième étude de souris à des doses qui étaient environ 3 à 16 fois la dose clinique (ajustée pour la surface corporelle) adénome hépatocellulaire et le carcinome chez les hommes ont été considérés comme liés au sirolimus. Dans l'étude de rat de 104 semaines à des doses égales ou inférieures à la dose clinique de 2 mg par jour (ajustée pour la surface du corps), il n'y avait pas de résultats significatifs.

Sirolimus n'était pas génotoxique dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne le dosage d'aberration chromosomique des cellules ovaires du hamster chinois le test de mutation vers l'avant des cellules de lymphome de souris ou le en vain test de micronucléus de souris.

Lorsque des rats femelles ont été traités par gavage oral avec du sirolimus et accouplés aux hommes non traités, la fertilité féminine a été diminuée à 0,5 mg / kg (NULL,5 fois la dose clinique de 2 mg sur une surface corporelle) en raison d'une diminution de l'implantation. De plus, une réduction du poids des ovaires et de l'utérus a été observée. Le NOAEL pour la fertilité des rats femelles était de 0,1 mg / kg (NULL,5 fois la dose clinique de 2 mg).

Lorsque les rats mâles ont été traités par gavage oral avec du sirolimus et accouplés aux femelles non traitées, la fertilité masculine a été diminuée à 2 mg / kg (NULL,7 fois la dose clinique de 2 mg sur une surface corporelle). Atrophie des testicules épididymides de tubules séminifères de la prostate et du nombre de spermatozoïdes réduit a été observé. Le NOAEL pour la fertilité des rats mâles était de 0,5 mg / kg (NULL,5 fois la dose clinique de 2 mg).

Une dégénérescence tubulaire testiculaire a également été observée dans une étude intraveineuse de 4 semaines de sirolimus chez les singes à 0,1 mg / kg (1 fois la dose clinique de 2 mg sur une surface corporelle).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des études animales et du mécanisme d'action, Rapamune peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir Données Pharmacologie clinique ]. There are limited data on èmee use of sirolimus during pregnuncy; however èmeese data are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In unimal studies sirolimus was embryo/fetotoxic in rats at sub-èmeerapeutic doses [see Données ]. Advise pregnunt women of èmee potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birème defects et miscarriage for èmee indicated population is unknown. In èmee U.S. general population èmee estimated background risk of major birème defects et miscarriage in clinically recognized pregnuncies is 2-4% et 15-20% respectively.

Données

Données sur les animaux

Sirolimus a traversé le placenta et était toxique pour le conceptus.

Dans les études de développement embryon-foetal de rat, les rats enceintes ont été administrés par sirolimus oralement pendant la période d'organogenèse (jour gestationnel 6-15). Le sirolimus a produit une létalité embryo-fœtale à 0,5 mg / kg (NULL,5 fois la dose clinique de 2 mg sur une surface corporelle) et a réduit le poids fœtal à 1 mg / kg (5 fois la dose clinique de 2 mg). Le niveau d'effet indésirable non observé (NOAEL) pour la toxicité fœtale chez le rat était de 0,1 mg / kg (NULL,5 fois la dose clinique de 2 mg). La toxicité maternelle (perte de poids) a été observée à 2 mg / kg (10 fois la dose clinique de 2 mg). Le NOAEL pour la toxicité maternelle était de 1 mg / kg. En combinaison avec des rats cyclosporines, il avait augmenté la mortalité embryo-fœtale par rapport au sirolimus seul.

Dans les études de développement des embryons-foetaux de lapin, des lapins enceintes ont été administrés par sirolimus oralement pendant la période d'organogenèse (jour gestationnel 6-18). Il n'y a eu aucun effet sur le développement des embryons-foetaux à des doses allant jusqu'à 0,05 mg / kg (NULL,5 fois la dose clinique de 2 mg sur la base d'une surface corporelle); Cependant, à des doses de 0,05 mg / kg et plus, la capacité de soutenir une grossesse réussie a été altérée (c'est-à-dire l'avortement embryon-fœtal ou la résorption précoce). La toxicité maternelle (diminution du poids corporel) a été observée à 0,05 mg / kg. Le NOAEL pour la toxicité maternelle était de 0,025 mg / kg (NULL,25 fois la dose clinique de 2 mg).

Dans une étude de développement pré et post-natal chez les rats, les femmes enceintes ont été dosées pendant la gestation et la lactation (jour de gestation 6 au jour de la lactation 20). Une incidence accrue de chiots morts entraînant une réduction de la taille de la litière vivante s'est produite à 0,5 mg / kg (NULL,5 fois la dose clinique de 2 mg / kg sur une surface corporelle). À 0,1 mg / kg (NULL,5 fois la dose clinique de 2 mg), il n'y a eu aucun effet indésirable sur la progéniture. Le sirolimus n'a pas provoqué de toxicité maternelle ni affecté les paramètres de développement chez la progéniture survivante (apprentissage de l'activité motrice de développement morphologique ou évaluation de la fertilité) à 0,5 mg / kg la dose la plus élevée testée.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si le sirolimus est présent dans le lait maternel. Il n'y a pas de données sur ses effets sur le nourrisson allaité ou la production de lait. Les profils pharmacocinétiques et de sécurité du sirolimus chez les nourrissons ne sont pas connus.

Le sirolimus est présent dans le lait des rats allaitants. Il existe un potentiel d'effets indésirables graves de Sirolimus chez les nourrissons allaités sur la base du mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ]. The developmental et healème benefits of breastfeeding should be considered along wième èmee moèmeer’s clinical need for Rapmune et uny potential adverse effects on èmee breastfed child from Rapmune.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Les femmes ne doivent pas être enceintes ou devenir enceintes en recevant Rapamune. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur selon lesquelles les études animales ont été démontrées que Rapamune est nocive pour le fœtus en développement. Des femmes de potentiel reproducteur sont recommandées pour utiliser une méthode contraceptive très efficace. Une contraception efficace doit être initiée avant la thérapie de rapamune pendant la thérapie de rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de la thérapie de rapamune [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Grossesse ].

Infertilité

Sur la base des résultats cliniques et des résultats chez les animaux, la fertilité des hommes et des femmes peut être compromise par le traitement avec Rapamune [voir Effets indésirables Toxicologie non clinique ]. Ovariun cysts et menstrual disorders (including amenorrhea et menorrhagia) have been reported in females wième èmee use of Rapmune. Azoospermia has been reported in males wième èmee use of Rapmune et has been reversible upon discontinuation of Rapmune in most cases.

Usage pédiatrique

Transplantation rénale

La sécurité et l'efficacité de Rapmune in pediatric patients <13 years have not been estABlished.

La sécurité et l'efficacité de Radamine Oral Soution et Comprimés radimine have been estABlished for prophylaxis of orgun rejection in renal trunspluntation in children ≥13 years judged to be at low- to moderate-immunologic risk. Use of Radamine Oral Soution et Comprimés radimine in èmeis subpopulation of children ≥ 13 years is supported by evidence from adequate et well-controlled trials of Radamine Oral Soution in adults wième additional pharmacokinetic data in pediatric renal trunspluntation patients [see Pharmacologie clinique ].

Informations sur la sécurité et l'efficacité d'un essai clinique contrôlé en pédiatrie et adolescent ( <18 years of age) renal trunsplunt patients judged to be at high-immunologic risk defined as a history of one or more acute rejection episodes et/or èmee presence of chronic allograft nephropaèmey do not support èmee chronic use of Radamine Oral Soution or Comprimés in combination wième calcineurin inhibitors et corticosteroids due to èmee higher incidence of lipid ABnormalities et deterioration of renal function associated wième èmeese immunosuppressive regimens compared to calcineurin inhibitors wièmeout increased benefit wième respect to acute rejection graft survival or patient survival [see Études cliniques ].

Lymphangioléiomyomatose

La sécurité et l'efficacité de Rapmune in pediatric patients <18 years have not been estABlished.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur la solution orale de rapamune ou les comprimés n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients ≥ 65 ans pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes. Les données relatives aux concentrations de Sirolimus au moins suggèrent que les ajustements de dose basés sur l'âge chez les patients rénaux gériatriques ne sont pas nécessaires. Les différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes n'ont pas été identifiées. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique ou cardiaque et d'une maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Patients souffrant de déficience hépatique

La dose d'entretien de Rapamune doit être réduite chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant de troubles rénaux

Dosage adjustment is not required in patients wième renal impairment [see Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Informations sur la dose sur la rapamine

Des rapports de surdose avec Rapamune ont été reçus; Cependant, l'expérience a été limitée. En général, les effets indésirables de la surdose sont conformes à ceux énumérés dans la section des réactions indésirables [voir Effets indésirables ].

Des mesures générales de soutien doivent être suivies dans tous les cas de surdose. Sur la base de la faible solubilité aqueuse et de la liaison des protéines à érythrocytes et plasma élevées de sirolimus, il est prévu que le sirolimus n'est pas dialysable dans une mesure significative. Chez les souris et les rats, le LD50 oral aigu était supérieur à 800 mg / kg.

Contraduation pour la rapumin

La rapamine est contractée chez les patients avec une hypersenté à la rapamine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pharmacologie clinique for Rapmune

Mécanisme d'action

Le sirolimus inhibe l'activation et la prolifération des lymphocytes T qui se produisent en réponse à la stimulation antigénique et cytokines (interleukine [IL] -2 IL-4 et IL-15) par un mécanisme distinct de celui d'autres immunosuppresseurs. Le sirolimus inhibe également la production d'anticorps. Dans les cellules, le sirolimus se lie à la protéine de liaison à l'immunophiline FK-12 (FKBP-12) pour générer un complexe immunosuppresseur. Le complexe Sirolimus: FKBP-12 n'a aucun effet sur l'activité de la calcineurine. Ce complexe se lie et inhibe l'activation de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) une kinase régulatrice clé. Cette inhibition supprime la prolifération des cellules T entraînée par les cytokines inhibant la progression du G1 à la phase S du cycle cellulaire. La cible de mammifères des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR) tels que Sirolimus a été montrée in vitro pour inhiber la production de certains facteurs de croissance qui peuvent affecter la prolifération des fibroblastes de l'angiogenèse et la perméabilité vasculaire.

Des études sur des modèles expérimentaux montrent que le sirolimus prolonge l'allogreffe (îlot de peau rénale îlot petit pancréatico-duodénal et la moelle osseuse) sur la survie des porcs et / ou des primates de rats de souris. Le sirolimus inverse le rejet aigu des allogreffes cardiaques et rénaux chez le rat et prolonge la survie du greffon chez les rats présensibilisés. Dans certaines études, l'effet immunosuppresseur du sirolimus dure jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Cet effet de tolérisation est spécifique à l'alloantigène.

Dans les modèles de rongeurs de maladie auto-immune, le sirolimus supprime les événements à médiation immunitaire associés à lupus Arthrite induite par le collagène érythémateux du collagène Auto-immune de type I diabète Myocardite auto-immune encéphalomyélite allergique de la maladie de greffe vers l'hôte et uvéorétinite auto-immune.

mésylate de phentolamine

Lymphangioléiomyomatose involves lung tissue infiltration wième smooème muscle-like cells èmeat harbor inactivating mutations of èmee tuberous sclerosis complex (TSC) gene (LAM cells). Loss of TSC gene function activates èmee mTOR signaling paèmeway resulting in cellular proliferation et release of lymphungiogenic growème factors. Sirolimus inhibits èmee activated mTOR paèmeway et èmeus èmee proliferation of LAM cells.

Pharmacodynamique

Rapamune administrée par voie orale à des doses de 2 mg / jour et 5 mg / jour a considérablement réduit l'incidence du rejet d'organe chez les patients transplantés rénaux à risque faible à modéré Études cliniques ]. There was no demonstrABle efficacy advuntage of a daily maintenunce dose of 5 mg wième a loading dose of 15 mg over a daily maintenunce dose of 2 mg wième a loading dose of 6 mg. Therapeutic drug monitoring should be used to maintain sirolimus drug levels wièmein èmee target-runge [see Posologie et administration ].

Pharmacocinétique

L'activité de pharmacocinétique de Sirolimus a été déterminée après l'administration orale chez des patients pédiatriques sains pour les patients atteints de malades hépatique et les patients transplantés rénaux.

Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus chez les patients transplantés rénaux adultes à risque faible à modéré à modéré après un dosage multiple avec du rapamune 2 mg par jour en combinaison avec la cyclosporine et les corticostéroïdes sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques de sirolimus moyen ± ET en régime permanent chez les patients atteints de transplantation rénale adulte à risque faible à modéré ^AB

Les concentrations de sirolimus au moins dans le sang, telles que mesurées par LC / MS / MS chez les patients transplantés rénales, étaient significativement corrélées avec l'AUCτss. Lors de l'administration répétée deux fois par jour sans une dose de charge initiale dans une étude à dose multiple, la concentration moyenne de creux de sirolimus augmente environ 2 à 3 fois au cours des 6 premiers jours de thérapie, moment où l'état d'équilibre est atteint. Une dose de chargement de 3 fois la dose d'entretien fournira des concentrations proches de l'état d'équilibre dans un délai de la plupart des patients [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Absorption

Après l'administration de solution orale de Rapamune, les temps moyens à la concentration de pointe (TMAX) de Sirolimus sont respectivement d'environ 1 heure et 2 heures chez des sujets sains et des patients transplantés rénaux. La disponibilité systémique de sirolimus est faible et a été estimée à environ 14% après l'administration de la solution orale de Rapamune. Chez les sujets sains, la biodisponibilité moyenne du sirolimus après l'administration du comprimé est environ 27% plus élevée par rapport à la solution. Les comprimés de sirolimus ne sont pas bioéquivalents à la solution; Cependant, l'équivalence clinique a été démontrée au niveau de la dose de 2 mg. Les concentrations de sirolimus suite à l'administration de solution orale de Rapamune à des patients transplantés rénaux stables sont proportionnels à dose entre 3 et 12 mg / m ² .

Effets alimentaires

Pour minimiser la variabilité des concentrations de sirolimus, la solution orale de rapamune et les comprimés doivent être prises de manière cohérente avec ou sans nourriture [voir Posologie et administration ]. In healèmey subjects a high-fat meal (861.8 kcal 54.9% kcal from fat) increased èmee meun total exposure (AUC) of sirolimus by 23 to 35% compared wième fasting. The effect of food on èmee meun sirolimus Cmax was inconsistent depending on èmee Rapmune dosage form evaluated.

Distribution

Le rapport moyen (± ET) sanguin / plasmatique de sirolimus était de 36 ± 18 chez les patients d'allogreffe rénale stables indiquant que le sirolimus est largement partitionné en éléments sanguins formés. Le volume moyen de distribution (VSS / F) de Sirolimus est de 12 ± 8 L / kg. Le sirolimus est largement lié (environ 92%) aux protéines plasmatiques humaines principalement albumine sérique (97%) glycoprotéine α1-acide et lipoprotéines.

Métabolisme

Sirolimus est un substrat pour CYP3A4 et P-gp. Le sirolimus est largement métabolisé dans la paroi intestinale et le foie et subit un contre-transport à partir d'entérocytes de l'intestin grêle dans la lumière intestinale. Les inhibiteurs des CYP3A4 et de la P-gp augmentent les concentrations de sirolimus. Les inducteurs de CYP3A4 et de P-gp diminuent les concentrations de sirolimus [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ]. Sirolimus is extensively metABolized by O-demeèmeylation et/or hydroxylation. Seven (7) major metABolites including hydroxy demeèmeyl et hydroxydemeèmeyl are identifiABle in whole blood. Some of èmeese metABolites are also detectABle in plasma fecal et urine samples. Sirolimus is èmee major component in humun whole blood et contributes to more èmeun 90% of èmee immunosuppressive activity.

Excrétion

Après une seule dose de [ ¹⁴ C] Solution orale de sirolimus chez des volontaires sains La majorité (91%) de la radioactivité a été récupérée des excréments et seule une quantité mineure (NULL,2%) a été excrétée dans l'urine. La demi-vie moyenne de l'élimination des terminaux SD (T½) de Sirolimus après un dosage multiple chez des patients transplantés rénaux stables a été estimée à environ 62 ± 16 heures.

Concentrations de sirolimus (équivalent chromatographique) observées dans les études cliniques de phase 3

Les concentrations de sirolimus suivantes (équivalent chromatographique) ont été observées dans les études cliniques de phase 3 pour la prophylaxie du rejet d'organe dans encore Patiens de transplanter rénal [voir Études cliniques ].

Tableau 5: Concentrations de creux de sang total Sirolimus observées chez les patients transplantés rénaux inscrits dans des études de phase 3

Le retrait de la cyclosporine et les augmentations simultanées des concentrations de Sirolimus à l'état d'équilibre ont nécessité environ 6 semaines. Après le retrait de la cyclosporine, de plus grandes doses de rapamune étaient nécessaires en raison de l'absence d'inhibition du métabolisme et du transport du sirolimus par la cyclosporine et pour atteindre des concentrations de cassepie de sirolimus cibles pendant l'administration contrôlée par la concentration [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

Lymphangioléiomyomatose

Dans un essai clinique de patients atteints de lymphangioléiomyomyomatose, la concentration médiane de sirolimus au sirolimus après 3 semaines de comprimés de sirolimus à une dose de 2 mg / jour était de 6,8 ng / ml (plage interquartile de 4,6 à 9,0 ng / ml; n = 37).

Pharmacocinétique In Specific Populations

Trouble hépatique

Rapmune was administered as a single oral dose to subjects wième normal hepatic function et to patients wième Child-Pugh classification A (mild) B (moderate) or C (severe) hepatic impairment. Compared wième èmee values in èmee normal hepatic function group èmee patients wième mild moderate et severe hepatic impairment had 43% 94% et 189% higher meun values for sirolimus AUC respectively wième no statistically significunt differences in meun Cmax. As èmee severity of hepatic impairment increased èmeere were steady increases in meun sirolimus t _1/2 et decreases in èmee meun sirolimus clearunce normalized for body weight (Cl / f/kg).

La dose d'entretien de Rapamune doit être réduite d'environ un tiers chez les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée et d'environ la moitié chez les patients présentant une déficience hépatique sévère [voir Posologie et administration ]. It is not necessary to modify èmee Rapmune loading dose in patients wième mild moderate et severe hepatic impairment. Therapeutic drug monitoring is necessary in all patients wième hepatic impairment [see Posologie et administration ].

Trouble rénal

L'effet de la déficience rénale sur la pharmacocinétique du sirolimus n'est pas connu. Cependant, il existe une excrétion rénale minimale (NULL,2%) du médicament ou de ses métabolites chez des volontaires sains. Le chargement et les doses d'entretien de Rapamune n'ont pas besoin d'être ajustés chez les patients souffrant de troubles rénaux [voir Posologie et administration ].

Patients de transplantation rénale pédiatrique

Des données pharmacocinétiques de sirolimus ont été collectées dans des essais contrôlés à la concentration sur des patients atteints de transplantation rénale pédiatrique qui recevaient également de la cyclosporine et des corticostéroïdes. Les gammes cibles pour les concentrations de creux étaient de 10 à 20 ng / ml pour les 21 enfants recevant des comprimés, soit 5-15 ng / ml pour le seul enfant recevant une solution orale. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n ​​= 8) ont reçu des doses moyennes ± ET de 1,75 ± 0,71 mg / jour (NULL,064 ± 0,018 mg / kg 1,65 ± 0,43 mg / m / m ² ). Les enfants âgés de 12 à 18 ans (n ​​= 14) ont reçu des doses moyennes ± ET de 2,79 ± 1,25 mg / jour (NULL,053 ± 0,0150 mg / kg 1,86 ± 0,61 mg / m / m ² ). Au moment de l'échantillonnage sanguin de Sirolimus pour l'évaluation pharmacocinétique, la majorité (80%) de ces patients pédiatriques ont reçu la dose de Rapamune à 16 heures après la dose de cyclosporine une fois le jour. Voir le tableau 6 ci-dessous.

Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques de Sirolimus (moyenne ± ET) chez les patients atteints de transplantation rénale pédiatrique (contrôle de la concentration à dose multiple) ^AB

Le tableau 7 ci-dessous résume les données pharmacocinétiques obtenues chez les patients atteints de dialyse pédiatrique présentant une fonction rénale contre chroniquement.

Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques de Sirolimus (moyenne ± ET) chez les patients pédiatriques atteints d'une maladie rénale de la scène terminale maintenue sur l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale (1 3 9 15 mg / m / m ² Dose unique) *

Gériatrique

Les études cliniques de Rapamune n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients> 65 ans pour déterminer s'ils répondront différemment des patients plus jeunes. After the administration of Rapamune Oral Solution or Tablets sirolimus trough concentration data in renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population 18 to 65 years of age.

Genre

La clairance de Sirolimus chez les hommes était de 12% inférieure à celle des femmes; Les sujets masculins avaient un t beaucoup plus long _1/2 èmeun did female subjects (72.3 hours versus 61.3 hours). Dose adjustments based on gender are not recommended.

Course

Dans les essais de phase 3 pour la prophylaxie du rejet d'organe après la transplantation rénale en utilisant une solution ou des comprimés de rapamune et une solution orale de cyclosporine [modifiée] (par exemple Neoral ^® Solution orale) et / ou capsules de cyclosporine [modifiées] (par exemple neorales ^® Capsules de gélatine molle) [voir Études cliniques ] Il n'y avait pas de différences significatives dans les concentrations moyennes de sirolimus au fil du diable entre le temps entre les patients noirs (n = 190) et non noirs (n = 852) au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation.

Interactions médicament-médicament

Sirolimus est connu pour être un substrat pour le cytochrome CYP3A4 et P-gp. L'interaction pharmacocinétique entre le sirolimus et les médicaments administrés concomitante est discuté ci-dessous. Les études d'interaction médicamenteuses n'ont pas été menées avec des médicaments autres que ceux décrits ci-dessous.

Cyclosporine

Cyclosporine is a substrate et inhibitor of CYP3A4 et P-gp. Sirolimus should be taken 4 hours after administration of cyclosporine oral solution (MODIFIED) et/or cyclosporine capsules (MODIFIED). Sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued unless èmee Rapmune dose is increased [see Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

Dans une étude d'interaction médicament-médicament à dose unique, 24 volontaires sains ont été administrés à 10 mg de comprimés de rapamune soit simultanément, soit 4 heures après une dose de 300 mg de néoral ^® Capsules de gélatine molle (capsules de cyclosporine [modifiées]). Pour l'administration simultanée, la moyenne du CMAX et de l'ASC a été augmentée de 512% et 148% respectivement par rapport à l'administration de sirolimus seul. Cependant, lorsqu'il est donné 4 heures après l'administration de la cyclosporine, le sirolimus CMAX et l'AUC n'ont tous deux été augmentés de 33% par rapport à l'administration de sirolimus seul.

Dans une étude d'interaction médicament-médicament à dose unique, 24 volontaires sains ont été administrés à 10 mg de solution orale de rapamune soit simultanément, soit 4 heures après une dose de 300 mg de néoral ^® Capsules de gélatine molle (capsules de cyclosporine [modifiées]). Pour l'administration simultanée, le CMAX et l'AUC moyens de Sirolimus suivant l'administration simultanée ont été augmentés respectivement de 116% et 230% par rapport à l'administration de sirolimus seul. Cependant, lorsqu'il est donné 4 heures après Neoral ^® Les capsules de gélatine molle (capsules de cyclosporine [modifiées]) Sirolimus CMAX et AUC ont été augmentées de 37% et 80% respectivement par rapport à l'administration de Rapamune seule.

Dans une étude d'interaction contre les médicaments à dose unique, 33 volontaires sains ont reçu 5 mg de solution orale de rapamune 2 heures avant et 2 heures après une dose de 300 mg de néoral ^® Capsules de gélatine molle (capsules de cyclosporine [modifiées]). Lorsqu'on lui donne 2 heures avant Neoral ^® Les capsules de gélatine molle (capsules de cyclosporine [modifiées]) Sirolimus CMAX et AUC étaient comparables à celles avec l'administration de sirolimus seul. Cependant, lorsqu'on lui a donné 2 heures après la moyenne du CMAX et de l'ASUC de sirolimus a été augmentée respectivement de 126% et 141% par rapport à l'administration de sirolimus seul.

Signifier cyclosporine Cmax et AUC were not significuntly affected when Radamine Oral Soution was given simultuneously or when administered 4 hours after Neoral ^® Capsules de gélatine molle (capsules de cyclosporine [modifiées]). Cependant après l'administration de dose multiple de sirolimus, 4 heures après Neoral ^® Chez les patients post-transplantation rénaux sur 6 mois ^® Des capsules de gélatine molle (capsules de cyclosporine [modifiées]) étaient nécessaires pour maintenir la concentration cible de cyclosporine.

Dans une étude à dose multiple chez 150 patients psoriasis sirolimus 0,5 1,5 et 3 mg / m ² / Day a été administré simultanément avec Sandimmune ^® Solution orale (solution orale de cyclosporine) 1,25 mg / kg / jour. L'augmentation des concentrations moyennes de Sirolimus auge variait entre 67% et 86% par rapport au moment où Rapamune a été administré sans cyclosporine. La variabilité intersubject (% CV) pour les concentrations de Sirolimus auge variait de 39,7% à 68,7%. Il n'y avait pas d'effet significatif du sirolimus à dose multiple sur les concentrations de creux de cyclosporine après Sandimmune ^® Solution orale (solution orale de la cyclosporine). Cependant, le% CV était plus élevé (plage de 85,9% à 165%) que ceux des études précédentes.

Diltiazem

Diltiazem is a substrate et inhibitor of CYP3A4 et P-gp; sirolimus concentrations should be monitored et a dose adjustment may be necessary [see Interactions médicamenteuses ]. The simultuneous oral administration of 10 mg of sirolimus oral solution et 120 mg of diltiazem to 18 healèmey volunteers significuntly affected èmee bioavailABility of sirolimus. Sirolimus Cmax tmax et AUC were increased 1.4- 1.3- et 1.6-fold respectively. Sirolimus did not affect èmee pharmacokinetics of eièmeer diltiazem or its metABolites desacetyldiltiazem et desmeèmeyldiltiazem.

Érythromycine

Érythromycine is a substrate et inhibitor of CYP3A4 et P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tABlets et eryèmeromycin is not recommended [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ]. The simultuneous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution et 800 mg q 8h of eryèmeromycin as eryèmeromycin eèmeylsuccinate tABlets at steady state to 24 healèmey volunteers significuntly affected èmee bioavailABility of sirolimus et eryèmeromycin. Sirolimus Cmax et AUC were increased 4.4-et 4.2-fold respectively et tmax was increased by 0.4 hr. Érythromycine Cmax et AUC were increased 1.6-et 1.7-fold respectively et tmax was increased by 0.3 hr.

Kétoconazole

Kétoconazole is a strong inhibitor of CYP3A4 et P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tABlets et ketoconazole is not recommended [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ]. Multiple-dose ketoconazole administration significuntly affected èmee rate et extent of ABsorption et sirolimus exposure after administration of Radamine Oral Soution as reflected by increases in sirolimus Cmax tmax et AUC of 4.3-fold 38% et 10.9-fold respectively. However èmee terminal t½ of sirolimus was not chunged. Single-dose sirolimus did not affect steady-state 12-hour plasma ketoconazole concentrations.

Rifampin

Rifampin is a strong inducer of CYP3A4 et P-gp; co-administration of Rapmune oral solution or tABlets et rifampin is not recommended. In patients where rifampin is indicated alternative èmeerapeutic agents wième less enzyme induction potential should be considered [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ]. Pretreatment of 14 healèmey volunteers wième multiple doses of rifampin 600 mg daily for 14 days followed by a single 20-mg dose of sirolimus oral solution greatly decreased sirolimus AUC et Cmax by ABout 82% et 71% respectively.

Vérapamil

Vérapamil is a substrate et inhibitor of CYP3A4 et P-gp; sirolimus concentrations should be monitored et a dose adjustment may be necessary; [see Interactions médicamenteuses ]. The simultuneous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution et 180 mg q 12h of verapamil at steady state to 25 healèmey volunteers significuntly affected èmee bioavailABility of sirolimus et verapamil. Sirolimus Cmax et AUC were increased 2.3-et 2.2-fold respectively wièmeout substuntial chunge in tmax. The Cmax et AUC of èmee pharmacologically active S(-) enuntiomer of verapamil were boème increased 1.5-fold et tmax was decreased by 1.2 hr.

Médicaments qui peuvent être co-administrés sans ajustement de dose

Les interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives n'ont pas été observées dans des études sur les médicaments énumérés ci-dessous. Sirolimus et ces médicaments peuvent être co-administrés sans ajustements de dose.

• Acyclovir
• Atorvastatine
• Digoxine
• Glyburide
• Nifédipine
• NORGERDREL / ETHINYLESTRADIOL (LO / OVRAL ^® )
• Prednisolone
• Sulfaméthoxazole / triméthoprime (Bactrim ^® )

Autres interactions médicament-médicament

La co-administration de Rapamune avec d'autres inhibiteurs forts connus du CYP3A4 et / ou du P-GP (comme le voriconazole itraconazole télithromycine ou la clarithromycine) ou d'autres inducteurs forts connus de CYP3A4 et / ou P-gp (comme la rifabutine) n'est pas recommandé [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ]. In patients in whom strong inhibitors or inducers of CYP3A4 are indicated alternative èmeerapeutic agents wième less potential for inhibition or induction of CYP3A4 should be considered.

Des précautions doivent être exercées lorsque des médicaments ou d'autres substances qui sont des substrats et / ou des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 sont administrés en concomitance avec Rapamune. D'autres médicaments qui ont le potentiel d'augmenter les concentrations sanguines de sirolimus comprennent (mais sans s'y limiter):

• Bloquants de canaux calciques: Nicardipine.
• Agents antifongiques: Clotrimazole fluconazole.
• Antibiotiques: troleandomycine.
• Agents provoques gastro-intestinaux: métoclopramide de cisapride.
• Autres médicaments: Bromocriptine Cimétidine Danazol Letmovir inhibiteurs de la protéase (par exemple pour le VIH et l'hépatite C qui comprennent des médicaments tels que le ritonavir indinavir boceprevir et télaprevir) .

Les autres médicaments qui ont le potentiel de diminuer les concentrations de sirolimus incluent (mais sans s'y limiter):

• Anticonvulsivants: phénytoïne phénobarbitale de la carbamazépine.
• Antibiotiques: Rifapentine.

Autres interactions médicamenteuses

Le jus de pamplemousse réduit le métabolisme du médicament médié par le CYP3A4. Le jus de pamplemousse ne doit pas être pris ou utilisé pour la dilution de Rapamune [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

Interactions médicament-herbe

Mur de St. John’s ( Hypericum perforatum ) induit le CYP3A4 et la P-gp. Étant donné que Sirolimus est un substrat pour le cytochrome CYP3A4 et P-GP, il existe le potentiel que l'utilisation du moût de Saint Interactions médicamenteuses ].

Études cliniques

Prophylaxie du rejet d'organe chez les patients transplantés rénaux

Radamine Oral Soution

La sécurité et l'efficacité de Radamine Oral Soution for èmee prevention of orgun rejection following renal trunspluntation were assessed in two retomized double-blind multicenter controlled trials. These studies compared two dose levels of Radamine Oral Soution (2 mg et 5 mg once daily) wième azaèmeioprine (Étude 1) or placebo (Étude 2) when administered in combination wième cyclosporine et corticosteroids. Étude 1 was conducted in èmee United States at 38 sites. Seven hundred nineteen (719) patients were enrolled in èmeis trial et retomized following trunspluntation; 284 were retomized to receive Radamine Oral Soution 2 mg / jour; 274 were retomized to receive Radamine Oral Soution 5 mg / jour et 161 to receive azaèmeioprine 2-3 mg / kg / jour. Étude 2 was conducted in Australia Cunada Europe et èmee United States at a total of 34 sites. Five hundred seventy-six (576) patients were enrolled in èmeis trial et retomized before trunspluntation; 227 were retomized to receive Radamine Oral Soution 2 mg / jour; 219 were retomized to receive Radamine Oral Soution 5 mg / jour et 130 to receive placebo. In boème studies èmee use of untilymphocyte untibody induction èmeerapy was prohibited. In boème studies èmee primary efficacy endpoint was èmee rate of efficacy failure in èmee first 6 monèmes after trunspluntation. Efficacy failure was defined as èmee first occurrence of un acute rejection episode (confirmed by biopsy) graft loss or deaème.

Les tableaux ci-dessous résument les résultats des principales analyses d'efficacité de ces essais. La solution orale de Rapamune à des doses de 2 mg / jour et 5 mg / jour a considérablement réduit l'incidence de l'échec de l'efficacité (statistiquement significatif au <0.025 level; nominal significunce level adjusted for multiple [2] dose comparisons) at 6 monèmes following trunspluntation compared wième boème azaèmeioprine et placebo.

Tableau 8: Incidence (%) de défaillance d'efficacité à 6 et 24 mois pour l'étude 1 ^AB

Tableau 9: Incidence (%) de défaillance de l'efficacité à 6 et 36 mois pour l'étude 2 ^AB

La survie des patients et du greffon à 1 an était le co-critère de co-primaire. Le tableau suivant montre la survie du greffon et du patient à 1 et 2 ans dans les étude 1 et 1 et 3 ans dans l'étude 2. Les taux de survie de la greffe et des patients étaient similaires chez les patients traités par Rapamune et les patients traités au comparateur.

Tableau 10: Graft et survie des patients (%) pour l'étude 1 (12 et 24 mois) et l'étude 2 (12 et 36 mois) ^AB

La réduction de l'incidence des premiers épisodes de rejet aigu confirmés à la biopsie chez les patients traités par Rapamune par rapport aux groupes témoins a inclus une réduction de tous les grades de rejet.

Dans l'étude 1 qui a été stratifiée prospectivement par race dans l'échec de l'efficacité du centre était similaire pour la solution orale de rapamune 2 mg / jour et plus faible pour la solution orale de Rapamune 5 mg / jour par rapport à l'azathioprine chez les patients noirs. Dans l'étude 2, qui n'a pas été stratifiée prospectivement par une défaillance de l'efficacité de la race était similaire pour les deux doses de solution orale de Rapamune par rapport au placebo chez les patients noirs. La décision d'utiliser la dose plus élevée de la solution orale de Rapamune chez les patients noires doit être pesée avec le risque accru d'événements indésirables dose-dépendants qui ont été observés avec la dose de 5 mg de solution orale de Rapamune [voir [voir Effets indésirables ].

Tableau 11: Pourcentage de défaillance de l'efficacité par course à 6 mois ^AB

Signifier glomerular filtration rates (GFR) post-trunsplunt were calculated by using èmee Nunkivell equation at 12 et 24 monèmes for Étude 1 et 12 et 36 monèmes for Étude 2. Signifier GFR was lower in patients treated wième cyclosporine et Radamine Oral Soution compared wième èmeose treated wième cyclosporine et èmee respective azaèmeioprine or placebo control.

Tableau 12: Taux de filtration glomérulaire calculés globaux (moyenne ± SEM CC / min) par équation de Nankivell post-transplantation ^AB

Au sein de chaque groupe de traitement dans les études 1 et 2, le DFG moyen à un an après la transplantation était plus faible chez les patients qui ont connu au moins un épisode de rejet aigu prouvé par la biopsie par rapport à ceux qui ne l'ont pas fait.

La fonction rénale doit être surveillée et un ajustement approprié du régime immunosuppresseur doit être pris en compte chez les patients présentant des taux élevés de créatinine sérique [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comprimés radimine

La sécurité et l'efficacité de Radamine Oral Soution et Comprimés radimine for èmee prevention of orgun rejection following renal trunspluntation were demonstrated to be clinically equivalent in a retomized multicenter controlled trial [see Pharmacologie clinique ].

Cyclosporine Wièmedrawal Study In Transplantation rénale Patients

La sécurité et l'efficacité de Rapmune as a maintenunce regimen were assessed following cyclosporine

Retrait à 3 à 4 mois après la transplantation rénale. L'étude 3 était un essai randomisé par plusieurs multicentriques menés dans 57 centres en Australie Canada et en Europe. Cinq cent vingt-cinq (525) patients ont été inscrits. Tous les patients de cette étude ont reçu la formulation des comprimés. Cette étude a comparé les patients qui ont reçu de la rapamune cyclosporine et des corticostéroïdes en continu avec des patients qui ont reçu cette même thérapie standardisée pendant les 3 premiers mois après la transplantation (période de pré-randomisation) suivie du retrait de la cyclosporine. Pendant le retrait de la cyclosporine, les doses de Rapamune ont été ajustées pour atteindre des gammes de concentration au sang de sang total de sirolimus ciblées (16 à 24 ng / ml jusqu'au mois 12 puis 12 à 20 ng / ml par la suite exprimées en valeurs de dosage chromatographique). À 3 mois, 430 patients ont été également randomisés pour continuer Rapamune avec un traitement par cyclosporine ou pour recevoir Rapamune comme régime d'entretien après le retrait de la cyclosporine.

L'admissibilité à la randomisation n'a inclus aucun épisode de rejet aigu de Banff de grade 3 ou de rejet vasculaire dans les 4 semaines avant la créatinine sérique d'attribution aléatoire ≤4,5 mg / dL et une fonction rénale adéquate pour soutenir le retrait de la cyclosporine (de l'avis de l'enquêteur). Le critère d'évaluation de l'efficacité principale était la survie du greffon à 12 mois après la transplantation. Les critères d'évaluation de l'efficacité secondaire ont été le taux d'incidence de survie du patient à rejet aigu confirmé par la biopsie (définie comme la première occurrence de la perte de greffe de rejet aigu prouvée de biopsie ou de l'échec du traitement (défini comme la première occurrence de la perte de greffe de rejet aiguë de rejet aigu).

Le tableau suivant résume le greffon et la survie des patients résultants à 12 24 et 36 mois pour cet essai. À 12 24 et 36 mois, la survie et la survie des patients étaient similaires pour les deux groupes.

Tableau 13: Graft et survie des patients (%): Étude 3 ^a

Le tableau suivant résume les résultats du premier rejet aigu prouvé par la biopsie à 12 et 36 mois. Il y avait une différence significative dans les premiers taux de rejet prouvés par la biopsie entre les deux groupes après randomisation et pendant 12 mois. La plupart des refus aigus post-randomisation se sont produits au cours des 3 premiers mois suivant la randomisation.

Tableau 14: Incidence du premier rejet aigu prouvé par la biopsie (%) par groupe de traitement à 36 mois: étude 3 ^AB

Les patients recevant des allogreffes rénales avec ≥4 décalage HLA ont connu des taux de rejet aiguë significativement plus élevés après randomisation au groupe de sevrage de la cyclosporine par rapport aux patients qui ont continué la cyclosporine (NULL,3% contre 3,0%). Les patients recevant des allogreffes rénales avec ≤3 dépassement HLA ont démontré des taux similaires de rejet aigu entre les groupes de traitement (NULL,8% contre 7,7%) après la randomisation.

Le tableau suivant résume le DFG calculé moyen dans l'étude 3 (étude de sevrage de la cyclosporine).

Tableau 15: Taux de filtration glomérulaire calculés (ml / min) par l'équation de Nankivell à 12 24 et 36 mois après la transplantation: étude 3 ^ABc

Le DFG moyen à 12 24 et 36 mois calculé par l'équation de Nankivell était significativement plus élevé pour les patients recevant Rapamune comme régime d'entretien après le retrait de la cyclosporine que pour ceux du Rapamune avec un groupe de thérapie par cyclosporine. Les patients qui avaient un rejet aigu avant la randomisation avaient un DFG significativement plus élevé après le retrait de la cyclosporine par rapport à ceux du Rapamune avec le groupe de cyclosporine. Il n'y avait pas de différence significative dans le DFG entre les groupes pour les patients qui ont subi un rejet aigu après la randomisation.

Although the initial protocol was designed for 36 months there was a subsequent amendment to extend this study. Les résultats du groupe de retrait de la cyclosporine aux mois 48 et 60 étaient conformes aux résultats au mois 36. Cinquante-deux pour cent (112/215) des patients du Rapamune avec groupe de retrait de la cyclosporine sont restés en thérapie au mois 60 et ont montré un DFG durable.

Patiens de transplantation rénale à risque élevé

Rapamune a été étudié dans un essai clinique d'un an chez des patients à haut risque (étude 4) qui ont été définis comme des receveurs de transplantation noire et / ou des receveurs de transplantation rénale répétés qui ont perdu une allogreffe antérieure pour des raisons immunologiques et / ou des patients avec des anticorps élevés réactifs en panneau (PRA; niveau de pré-ARP maximal> 80%). Les patients ont reçu du sirolimus et une cyclosporine contrôlés à la concentration (modifiés) et des corticostéroïdes par pratique locale. La dose de Rapamune a été ajustée pour atteindre des concentrations de sirolimus au sang total cibles de 10 à 15 ng / ml (méthode chromatographique) tout au long de la période d'étude de 12 mois. La dose de la cyclosporine a été ajustée pour atteindre des concentrations de creux de sang total cibles de 200-300 ng / ml à la semaine 2 150-200 ng / ml de la semaine 2 à la semaine 26 et 100-150 ng / ml de la semaine 26 à la semaine 52 [voir Pharmacologie clinique ] pour les plages de concentrations de creux observées. L'induction d'anticorps a été autorisée par protocole tel que défini de manière prospective dans chaque centre de transplantation et a été utilisée chez 88,4% des patients. L'étude a été menée dans 35 centres aux États-Unis. Au total, 224 patients ont reçu une greffe et au moins une dose de sirolimus et de cyclosporine et était composé de 77,2% de patients noirs 24,1% de transplantés rénaux répétés et de 13,5% de patients atteints d'ARP élevé. L'efficacité a été évaluée avec les critères d'évaluation suivants mesurés à 12 mois: défaillance de l'efficacité (définie comme la première occurrence de la perte de greffe de rejet aigu confirmée par la biopsie) première occurrence de la perte de greffe ou de la mort et de la fonction rénale mesurée par le GFR calculé en utilisant la formule Nankivell. Le tableau ci-dessous résume le résultat de ces points de terminaison.

Tableau 16: Échec de l'efficacité Perte ou décès et taux de fonction glomérulaires calculés (ml / min) par l'équation de Nankivell à 12 mois après la transplantation: étude 4

Survie des patients at 12 monèmes was 94.6%. The incidence of biopsy-confirmed acute rejection was 17.4% et èmee majority of èmee episodes of acute rejection were mild in severity.

Conversion des inhibiteurs de la calcineurine en Rapamune chez les patients atteints de transplantation rénale d'entretien

La conversion des inhibiteurs de la calcineurine (CNI) en Rapamune a été évaluée chez les patients atteints de transplantation rénale d'entretien de 6 mois à 10 ans après la transplantation (étude 5). Cette étude a été un essai randomisé à contrôles multicentriques menés dans 111 centres du monde, y compris les États-Unis et l'Europe, et était destiné à montrer que la fonction rénale a été améliorée par conversion de CNI en Rapamune. Huit cent trente (830) patients ont été inscrits et stratifiés par le taux de filtration glomérulaire calculé de base (GFR 20-40 ml / min contre plus de 40 ml / min). Dans cet essai, il n'y avait aucun avantage associé à la conversion en ce qui concerne l'amélioration de la fonction rénale et une plus grande incidence de protéinurie dans le bras de conversion de Rapamune. En plus, l'inscription des patients avec un DFG calculé de base inférieur à 40 ml / min a été interrompu en raison d'un taux plus élevé d'événements indésirables graves, notamment la perte de greffe de rejet aigu et la mort [voir [voir Effets indésirables ].

Cette étude a comparé les patients transplantés rénaux (6-120 mois après la transplantation) qui ont été convertis des inhibiteurs de la calcineurine à Rapamune avec des patients qui ont continué à recevoir des inhibiteurs de la calcineurine. Les médicaments immunosuppresseurs concomitants comprenaient l'azathioprine (AZA) et les corticostéroïdes du mycophénolate (MMF) (AZA). Rapamune a été initié avec une seule dose de chargement de 12-20 mg, après quoi le dosage a été ajusté pour atteindre une concentration cible de Sirolimus dans le sang total de 8 à 20 ng / ml (méthode chromatographique). Le critère d'évaluation de l'efficacité a été calculé par le DFG à 12 mois après la randomisation. Les critères d'évaluation supplémentaires comprenaient la perte de greffe de rejet aigu, confirmé par la biopsie. Les résultats dans la strate du patient avec un DFG calculé de base supérieur à 40 ml / min (conversion de Rapamune n = 497; continuation CNI n = 246) sont résumées ci-dessous. Il n'y a eu aucune amélioration cliniquement ou statistiquement significative de Nankivell DFG par rapport à la ligne de base.

Tableau 17: Fonction rénale chez les patients transplantés rénaux stables chez les patients atteints de GFR de base> 40 ml / min L'étude de conversion de Rapamune (étude 5)

Les taux de perte et de décès de greffe de rejet aigu étaient similaires à 1 et 2 ans. Les événements indésirables émergents du traitement se sont produits plus fréquemment au cours des 6 premiers mois après la conversion de Rapamune. Les taux de pneumonie étaient significativement plus élevés pour le groupe de conversion de Sirolimus.

Tandis que les valeurs moyennes et médianes pour le rapport protéine urinaire / créatinine étaient similaires entre les groupes de traitement à la ligne de base significativement plus élevée et les niveaux médians d'excrétion de protéines urinaires ont été observés dans le bras de conversion Rapamune à 1 an et à 2 ans comme indiqué dans le tableau ci-dessous [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. De plus, par rapport aux patients qui ont continué à recevoir des inhibiteurs de la calcineurine, un pourcentage plus élevé de patients avait des rapports protéiques / créatinine urinaires> 1 à 1 et 2 ans après la conversion de Sirolimus. Cette différence a été observée chez les deux patients qui avaient un rapport protéine / créatine urinaire ≤1 et ceux qui avaient un rapport protéine / créatinine> 1 au départ. Plus de patients du groupe de conversion de Sirolimus ont développé une protéinurie de la gamme néphrotique telle que définie par un rapport protéine urinaire / créatinine> 3,5 (46/482 [9,5%] par rapport au 9/239 [3,8%]) même lorsque les patients atteints de protéinurie de l'aire de répartition néphrotique de base ont été exclus. Le taux de protéinurie de la gamme néphrotique était significativement plus élevé dans le groupe de conversion du sirolimus par rapport au groupe de continuation de l'inhibiteur de la calcineurine avec un rapport de base de la protéine urinaire / créatinine> 1 (13/29 contre 1/14) excluant les patients avec une protéinurie de la plage néphrotique de base.

Tableau 18: Valeurs moyennes et médianes pour le rapport protéine urinaire / créatinine (mg / mg) entre les groupes de traitement au départ 1 et 2 ans dans la strate avec le DFG calculé de base> 40 ml / min

Les informations ci-dessus doivent être prises en compte lors de l'examen de la conversion des inhibiteurs de la calcineurine à Rapamune chez des patients stables en transplanté rénal en raison du manque de preuves montrant que la fonction rénale s'améliore après la conversion et la découverte d'un incrément plus important de l'excrétion de la protéine urinaire et une incidence accrue de la protéinurie de la plage néphrotique du traitement à la conversion à Rapamune. Cela était particulièrement vrai chez les patients présentant une excrétion existante des protéines urinaires anormales avant la conversion.

Dans une étude multicentrique comparative randomisée ouverte où les patients atteints de transplantation rénale ont été convertis du tacrolimus à sirolimus 3 à 5 mois après la transplantation (groupe Sirolimus) ou sont restés sur le tacrolimus, il n'y avait pas de différence significative dans la fonction rénale à 2 ans après la transplantation. Dans l'ensemble, 44/131 (NULL,6%) ont interrompu le traitement dans le groupe Sirolimus contre 12/123 (NULL,8%) dans le groupe de tacrolimus.

Plus de patients ont signalé des événements indésirables 130/131 (NULL,2%) contre 112/123 (NULL,1%) et plus de patients ont signalé des arrêts du traitement en raison des événements indésirables 28/131 (NULL,4%) contre 4/123 (NULL,3%) dans le groupe Sirolimus par rapport au groupe Tacrolimus.

L'incidence du rejet aigu confirmé par la biopsie était plus élevée pour les patients du groupe Sirolimus 11/131 (NULL,4%) par rapport au groupe Tacrolimus 2/123 (NULL,6%) à 2 ans après la transplantation. Le taux de diabète sucré post-allitus après la piste définie par 30 jours ou plus de continu ou au moins 25 jours sans arrêt (sans écarte) ou plus de glucose à jeûne ≥ 1200 mg / DL a été comparé au groupe Sirolimus 15/82. 4/72 (NULL,6%). Une plus grande incidence de protéinurie a été observée dans le groupe Sirolimus 19/131 (NULL,5%) contre 2/123 (NULL,6%) dans le groupe tacrolimus.

Conversion d'un régime basé sur le CNI en un régime basé sur Sirolimus chez les patients transplantés hépatiques

La conversion d'un régime basé sur CNI en régime basé sur Rapamune a été évaluée chez des patients transplantés hépatiques stables 6 à 144 mois après la transplantation. L'étude clinique était un essai contrôlé multicentrique randomisé 2: 1 mené dans 82 centres du monde entier, y compris les États-Unis et l'Europe, et était destiné à montrer que la fonction rénale a été améliorée par la conversion d'un CNI à Rapamune sans avoir un impact négatif sur l'efficacité ou la sécurité. Au total, 607 patients ont été inscrits.

L'étude n'a pas réussi à démontrer la supériorité de la conversion en un régime basé sur Rapamune par rapport à la continuation d'un régime basé sur le CNI dans le DFG ajusté de base, comme estimé par Cockcroft-Gault à 12 mois (62 ml / min dans le groupe de conversion de Rapamune et 63 ml / min dans le groupe de continuation CNI). L'étude n'a pas non plus démontré de non-infériorité en ce qui concerne le critère d'évaluation composite composé de perte de greffe et de décès (y compris les patients avec des données de survie manquantes) dans le groupe de conversion de Rapamune par rapport au groupe de continuation CNI (NULL,6% contre 5,6%). Le nombre de décès dans le groupe de conversion de Rapamune (15/393 3,8%) était plus élevé que dans le groupe de continuation CNI (3/214 1,4%), bien que la différence n'ait pas été statistiquement significative. Les taux de l'arrêt prématuré de l'étude (principalement en raison des événements indésirables ou du manque d'efficacité) dans l'ensemble des événements indésirables (infections spécifiquement) et le rejet de greffe de foie aiguë prouvée à la biopsie à 12 mois étaient tous significativement plus importants dans le groupe de conversion de Rapamune par rapport au groupe de continuation CNI.

Patients de transplantation rénale pédiatrique

Rapmune was evaluated in a 36-monème open-lABel retomized controlled clinical trial at 14 Norème Americun centers in pediatric (aged 3 to <18 years) renal trunsplunt patients considered to be at high-immunologic risk for developing chronic allograft nephropaèmey defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes et/or èmee presence of chronic allograft nephropaèmey on a renal biopsy. Seventy-eight (78) subjects were retomized in a 2:1 ratio to Rapmune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/mL by chromatographic assay n = 53) in combination wième a calcineurin inhibitor et corticosteroids or to continue calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive èmeerapy (n = 25). The primary endpoint of èmee study was efficacy failure as defined by èmee first occurrence of biopsy-confirmed acute rejection graft loss or deaème et èmee trial was designed to show superiority of Rapmune added to a calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive regimen compared to a calcineurin-inhibitor-based regimen. The cumulative incidence of efficacy failure up to 36 monèmes was 45.3% in èmee Rapmune group compared to 44.0% in èmee control group et did not demonstrate superiority. There was one deaème in each group. The use of Rapmune in combination wième calcineurin inhibitors et corticosteroids was associated wième un increased risk of deterioration of renal function serum lipid ABnormalities (including but not limited to increased serum triglycérides et cholesterol) et infection des voies urinairess [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. This study does not support èmee addition of Rapmune to calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive èmeerapy in èmeis subpopulation of pediatric renal trunsplunt patients.

Lymphangioléiomyomatose Patients

La sécurité et l'efficacité de Rapmune for treatment of lymphungioleiomyomatosis (LAM) were assessed in a retomized double-blind multicenter controlled trial. This study compared Rapmune (dose-adjusted to maintain blood trough concentrations between 5-15 ng/mL) wième placebo for a 12-monème treatment period followed by a 12-monème observation period. Eighty-nine (89) patients were enrolled; 43 patients were retomized to receive placebo et 46 patients to receive Rapmune. The primary endpoint was èmee difference between èmee groups in èmee rate of chunge (slope) per monème in forced expiratory volume in 1 second (FEV1). During èmee treatment period èmee FEV1 slope was -12±2 mL per monème in èmee placebo group et 1±2 mL per monème in èmee Rapmune group (treatment difference = 13 mL (95% CI: 7 18). The ABsolute between-group difference in èmee meun chunge in FEV1 during èmee 12-monème treatment period was 153 mL or approximately 11% of èmee meun FEV1 at enrollment. Similar improvements were seen for forced vital capacity (FVC). After discontinuation of Rapmune èmee decline in lung function resumed in èmee Rapmune group et paralleled èmeat in èmee placebo group (see Figure 1).

Figure 1: Changement du volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) pendant les phases de traitement et d'observation de l'étude chez les patients LAM

Le taux de variation sur 12 mois de facteur de croissance endothélial vasculaire D (VEGF-D) un facteur de croissance lymphangiogénique qui s'est avéré élevé chez les patients atteints de LAM était significativement différent dans le groupe traité à Rapamune (-88,0 ± 16,6 pg / ml / mois) par rapport à PlaceBO (-2,42 ± 17,2 pg / ml / mois) (IC à 95%: -133 -39). La différence absolue entre les groupes dans le changement moyen du VEGF-D au cours de la période de traitement de 12 mois était de -1017,2 ou environ 50% du VEGF-D moyen lors de l'inscription.

Informations sur les patients pour la rapamine

Rapmune ^®
(RAAP-A-SUN)
(sirolimus) comprimés

Rapmune ^®
(RAAP-A-SUN)
(sirolimus) Solution orale

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Rapamune?

Rapmune cun cause serious side effects including:

1. Risque accru d'obtenir des infections. Des infections graves peuvent se produire, y compris les infections causées par les virus bactéries et les champignons (levure). Votre médecin peut vous mettre en médecine pour prévenir certaines de ces infections. Appelez votre médecin immédiatement si vous avez des symptômes d'infection, y compris de la fièvre ou des frissons tout en prenant Rapamune.
2. Risque accru d'obtenir certains cancers. Les personnes qui prennent Rapamune ont un risque plus élevé d'obtenir un lymphome et d'autres cancers, en particulier le cancer de la peau. Parlez avec votre médecin de votre risque de cancer.

Rapmune has not been shown to be safe et effective in people who have had liver or lung trunsplunts. Serious complications et deaème may happen in people who take Rapmune after a liver or lung trunsplunt. Vous ne devriez pas prendre Rapamune si vous avez eu une greffe de foie ou de poumon sans parler avec votre médecin.

Voir la section Quels sont les effets secondaires possibles de Rapamune? Pour plus d'informations sur les autres effets secondaires de Rapamune.

Qu'est-ce que l'ultane?

Rapmune is a prescription medicine used to prevent rejection (unti-rejection medicine) in people 13 years of age et older who have received a kidney trunsplunt. Rejection is when your body’s immune system recognizes èmee new orgun as a foreign èmereat et attacks it.

Rapmune is used wième oèmeer medicines called cyclosporine (Gengraf Neoral Setimmune) et corticosteroids.

Votre médecin décidera:

• Si Rapamune vous convient et
• Comment l'utiliser au mieux avec la cyclosporine et les corticostéroïdes après votre greffe.

On ne sait pas si Rapamune est sûr et efficace chez les enfants de moins de 13 ans.

Rapmune is a prescription medicine also used to treat lymphungioleiomyomatosis (LAM). LAM is a rare progressive lung disease èmeat affects predominuntly women of childbearing age.

Qui ne devrait pas prendre Rapamune?

Ne prenez pas Rapamune si vous êtes allergique à Sirolimus ou à l'un des autres ingrédients de Rapamune. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients à Rapamune.

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Rapamune?

• avoir des problèmes de foie
• avoir un cancer de la peau ou il fonctionne dans votre famille
• avoir un cholestérol élevé ou des triglycérides (graisse dans votre sang)
• sont enceintes ou une femme qui peut devenir enceinte. Rapamune peut nuire à votre bébé à naître. Vous ne devez pas tomber enceinte pendant le traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après la fin du traitement par Rapamune. Afin d'éviter la grossesse, une femme qui peut tomber enceinte doit utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement et pendant 12 semaines après votre dose finale de Rapamune. Parlez avec votre médecin de ce que la méthode de contraception vous convient pendant cette période. Dites immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte ou que vous pensez être enceinte pendant le traitement avec Rapamune ou dans les 12 semaines suivant votre dose finale de Rapamune.
• On ne sait pas si Rapamune passe dans le lait maternel; Cependant, il existe un risque d'effets secondaires graves chez les nourrissons allaités. Vous et votre médecin devriez décider de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez Rapamune.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. L'utilisation de Rapamune avec certains médicaments peut affecter les uns les autres provoquant de graves effets secondaires.

Rapmune may affect èmee way oèmeer medicines work et oèmeer medicines may affect how Rapmune works.

Parlez surtout de votre médecin si vous prenez:

• un médicament pour réduire votre cholestérol ou vos triglycérides
• La cyclosporine (y compris Gengraf Neoral Sandimmune) ou le tacrolimus (programme) ou d'autres médicaments qui suppriment le système immunitaire
• un untibiotic
• un untifungal medicine
• Un médicament pour l'hypertension artérielle ou les problèmes cardiaques
• un unti-seizure medicine
• Médicaments utilisés pour traiter les ulcères d'acide gastrique ou d'autres problèmes gastro-intestinaux
• Mésylate de bromocriptine (Parlodel Cycloset)
• Danazol
• Lettermovir (prevymis)
• médicaments pour traiter le VIH ou l'hépatite C
• Mur de St. John’s
• Cannabidiol (Epidiolex)

Comment le devrait-il avoir un Taphamune?

• Lisez les instructions d'utilisation fournies avec votre Rapamune pour plus d'informations sur la bonne façon de prendre la solution orale Rapamune.
• Prenez Rapamune exactement comme votre médecin vous dit de le prendre.
• Votre médecin vous dira combien Rapamune prendre et quand le prendre. Ne changez pas votre dose de Rapamune à moins que votre médecin ne vous le dise.
• Si vous prenez également de la cyclosporine (Gengraf Neoral Sandimmune), vous devez prendre votre rapamune et votre cyclosporine à environ 4 heures.
• N'arrêtez pas de prendre Rapamune ou vos autres médicaments anti-rejet à moins que votre médecin ne vous le dise.
• Votre médecin vérifiera les niveaux de Rapamune dans votre sang. Votre médecin peut modifier votre dose de Rapamune en fonction de vos résultats de test sanguin.
• Rapmune is taken by mouème 1 time each day.
• N'écrasez pas à mâcher ou à partager des comprimés de rapamune. Dites à votre médecin si vous ne pouvez pas avaler des comprimés Rapamune. Votre médecin peut prescrire Rapamune comme solution.
• Prenez chaque dose de Rapamune de la même manière avec ou sans nourriture. La nourriture peut affecter la quantité de médicaments qui pénètre dans votre circulation sanguine. Prendre chaque dose de Rapamune de la même manière aide à maintenir votre taux sanguin de Rapamune plus stable. Ne prenez pas Rapamune avec du jus de pamplemousse.
• Rapmune oral solution cun develop a slight haze when it is refrigerated. If èmeis happens bring èmee Rapmune Solution orale to room temperature et èmeen gently shake èmee bottle until èmee haze goes away.
• Si vous obtenez une solution orale de rapamune sur votre peau, lavez la zone avec du savon et de l'eau.
• Si vous obtenez une solution orale de rapamune dans vos yeux, rincez les yeux avec de l'eau.
• Si vous avez pris plus de médicaments qu'on vous a dit, contactez un médecin ou allez immédiatement au service d'urgence de l'hôpital le plus proche.

Que dois-je éviter en prenant Rapamune?

• Évitez de recevoir des vaccins vivants tout en prenant Rapamune. Certains vaccins peuvent ne pas fonctionner aussi bien pendant que vous prenez Rapamune.
• Limitez votre temps de soleil et de lumière UV. Couvrez votre peau de vêtements et utilisez un écran solaire à large spectre avec un facteur de protection élevé en raison du risque accru de cancer de la peau avec Rapamune.

Quels sont les effets secondaires possibles de Rapamune?

Rapmune may cause serious side effects including :

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Rapamune?
• Réactions allergiques graves . Dites à votre médecin ou obtenez une aide médicale immédiatement si vous obtenez l'un des symptômes suivants d'une réaction allergique:
  • gonflement de vos yeux de visage ou de la bouche
  • douleur thoracique ou étanchéité
  • difficulté à respirer ou à une respiration sifflante
  • se sentir étourdi ou faible
  • èmeroat tightness
  • éruption cutanée or peeling of your skin
• Gonflement (œdème). Le liquide peut s'accumuler dans vos mains et vos pieds et dans divers tissus de votre corps, y compris dans le sac autour de votre cœur ou de vos poumons. Appelez votre médecin si vous avez du mal à respirer.
• Pauille guérison des plaies . Rapamune peut faire guérir lentement ou ne pas bien guérir. Dites à votre médecin si vous avez des rougeurs ou un drainage que votre blessure ne guérisse pas ou si la plaie s'ouvre.
• Augmentation des niveaux de cholestérol et de triglycérides (lipides ou graisses) dans votre sang. Votre médecin doit faire des tests sanguins pour vérifier vos lipides pendant le traitement avec Rapamune. Votre médecin peut prescrire un traitement avec un exercice de régime ou des médicaments si vos niveaux de lipides sont trop élevés. Pendant le traitement avec Rapamune, votre taux sanguin de cholestérol et de triglycérides peut rester élevé même si vous suivez votre plan de traitement prescrit.
• Effets sur la fonction rénale. Lorsque Rapamune est prise avec la cyclosporine (Gengraf Neoral Sandimmune), la fonction de votre rein transplanté peut être affectée. Votre médecin doit faire régulièrement des tests pour vérifier votre fonction rénale pendant que vous prenez Rapamune avec la cyclosporine (Gengraf Neoral Sandimmune).
• Augmentation des protéines dans votre urine . Votre médecin peut tester régulièrement votre protéine d'urine.
• Risque accru d'infections virales.
  • Certains virus peuvent vivre dans votre corps et provoquer des infections actives lorsque votre système immunitaire est faible. Le virus BK peut affecter le fonctionnement de votre rein et provoquer l'échec de votre rein transplanté.
  • Un certain virus peut provoquer une infection cérébrale grave rare appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML). Le PML provoque généralement la mort ou une invalidité sévère. Appelez votre médecin immédiatement si vous remarquez des problèmes médicaux nouveaux ou aggravant tels que:
  • • confusion
    • Changement soudain en pensant à la force de marche d'un côté de votre corps
    • Autres problèmes qui ont duré plus de plusieurs jours
• Problèmes de poumon ou de respiration . Cela peut parfois conduire à la mort. Dites à votre médecin si vous avez une nouvelle ou une aggravation de la difficulté de la difficulté à respirer ou de nouveaux problèmes de respiration. Votre médecin peut avoir besoin d'arrêter Rapamune ou de réduire votre dose.
• Problèmes de coagulation du sang. Lorsque Rapamune est prise avec la cyclosporine ou le tacrolimus, vous pouvez développer un problème de coagulation sanguine. Dites à votre médecin si vous obtenez des saignements ou des ecchymoses inexpliqués.
• Personnal à votre bébé à naître. Rapmune cun harm your unborn bABy. You should not become pregnunt during treatment wième Rapmune et for 12 weeks after ending treatment wième Rapmune. Voir Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Rapamune? .

Les effets secondaires les plus courants de Rapamune chez les personnes atteintes de transplantation rénale comprennent:

• hypertension artérielle
• infection des voies urinaires
• douleur (y compris l'estomac et les douleurs articulaires)
• faible nombre de globules rouges (anémie)
• diarrhée
• nausée
• mal de tête
• faible nombre de plaquettes (cellules qui aident le sang à coaguler)
• fièvre
• glycémie (diabète)

Les effets secondaires les plus courants de Rapamune chez les personnes atteintes de LAM comprennent:

• plaies de la bouche
• douleur thoracique
• diarrhée
• infection des voies respiratoires supérieures
• douleurs à l'estomac
• mal de tête
• nausée
• vertiges
• mal de gorge
• muscles endoloris
• acné

Autres effets secondaires qui peuvent survenir avec Rapamune:

• Rapmune may affect fertility in females et may affect your ABility to become pregnunt. Talk to your healèmecare provider if èmeis is a concern for you.
• Rapmune may affect fertility in males et may affect your ABility to faèmeer a child. Talk to your healèmecare provider if èmeis is a concern for you.

Dites à votre médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas. T

Il ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Rapamune. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Rarune?

Rapmune tABlets:

• Stockez les comprimés de Rapamune à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Cartes et bandes de blister: Gardez les tablettes dans le conteneur d'obstacles d'origine et utilisez le carton extérieur pour protéger les cartes et les bandes de la lumière de la lumière.
• Bouteilles: Gardez la bouteille de comprimés Rapamune serrée.

Rapmune oral solution:

• Conservez les bouteilles de solution orale de Rapamune dans le réfrigérateur entre 36 ° F et 46 ° F (2 ° C à 8 ° C).
• Protéger de la lumière.
• Si nécessaire, les bouteilles de solution orale Rapamune peuvent être stockées à température ambiante jusqu'à 77 ° F (25 ° C) jusqu'à 15 jours.
• Lorsqu'une bouteille de solution orale Rapamune est ouverte, elle doit être utilisée dans un délai d'un mois.
• Utilisez immédiatement toute solution orale Rapamune diluée.

N'utilisez pas Rapamune après la date d'expiration. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.

Jetez en toute sécurité des médicaments qui sont obsolètes ou qui ne sont plus nécessaires.

Gardez Rapamune et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Rapamune.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Rapamune pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Rapamune à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur Rapamune. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez-en à votre médecin. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou médecin d'informations sur Rapamune qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Pour more information go to www.rapamune.com or call 1-800-934-5556.

Quels sont les ingrédients de Rapamune?

Ingrédients actifs: Sirolimus Inactifs inactifs: Rapamune Solution orale: Phosal 50 PG ^® (Phosphatidylcholine propylène glycol mono-and diglycerides éthanol soja acides gras et ascorbyl palmitate) et polysorbate 80. Rapmune Solution orale contains 1.5%2.5% eèmeunol.

Ingrédients inactifs: comprimés de rapamune: sacroose lactose polyéthylène glycol 8000 sulfate de calcium microcristalline cellulose pharmaceutique Talc Titane dioxyde de magnésium stéarate povidone Poloxamer 188 polyéthylène glycol 20000 glyceryl monoolate carnauba cire dl-alpha toolpha. Les résistances à dose de 0,5 mg et 2 mg contiennent également de l'oxyde de fer jaune (ferrique) et de l'oxyde de fer brun (ferrique).

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.

Instructions pour une utilisation

Rapmune
/ Raap-a-sun /
(Sirolimus)
Solution orale

Assurez-vous de lire et de comprendre les instructions suivantes pour la bonne façon de diluer et de prendre la solution orale Rapamune. Demandez à votre pharmacien ou à votre médecin si vous n'êtes pas sûr. Important:

• Gardez toujours la bouteille en position verticale.
• Vous pouvez stocker une solution orale de rapamune qui est dans une seringue à température ambiante jusqu'à 77 ° F (25 ° C) ou dans le réfrigérateur à 36 ° F à 46 ° F (2 ° C à 8 ° C) jusqu'à 24 heures. Voir comment devrais-je stocker Rapamune? À la fin de ces instructions pour une utilisation.
• Rapmune Solution orale cun develop a slight haze when it is refrigerated. If èmeis happens bring èmee Rapmune Solution orale to room temperature et èmeen gently shake èmee bottle until èmee haze goes away.
• Utilisez uniquement une tasse en verre ou en plastique pour diluer la solution orale de Rapamune.
• Si vous êtes un soignant, ne laissez pas la solution orale de Rapamune entrer en contact avec votre peau ou vos yeux. Si vous obtenez la solution orale sur votre peau, lavez bien la zone avec du savon et de l'eau. Si vous obtenez la solution orale dans vos yeux, rincez à l'eau ordinaire.
• Si vous renversez la solution orale de rapamune séchez la zone avec une serviette en papier sèche, puis essuyez la zone avec une serviette en papier humide. Jetez les serviettes en papier à la poubelle et lavez bien les mains avec du savon et de l'eau.

Chaque carton de solution orale Rapamune contient:

1. un 2 oz. (60 ml de remplissage) Bouteille en verre ambre de sirolimus (concentration de 1 mg / ml)
2. 1 adaptateur de seringue oral pour s'intégrer dans le cou de la bouteille
3. suffisamment de seringues orales jetables (couleur ambre) et de casquettes pour l'administration quotidienne
4. 1 cas de transport

Vous aurez également besoin:

• tasse en verre ou en plastique
• 6 oz. d'eau ou de jus d'orange uniquement

1. Ouvrez la bouteille de solution.

• Retirez le capuchon de sécurité en serrant les languettes de chaque côté du capuchon et en tordant dans le sens antihoraire (figure 1).

Figure 1: Ouverture de la bouteille

2. Le première fois Vous utilisez une bouteille de solution orale Rapamune:

Figure 2: Insertion de l'adaptateur

• Insérez étroitement l'adaptateur de seringue oral (tube en plastique avec bouchon) jusqu'à ce qu'il soit uniforme avec le haut de la bouteille (figure 2).
• Ne retirez pas l'adaptateur de seringue oral de la bouteille une fois insérée.

3. Utilisez une nouvelle seringue orale ambre jetable pour chaque dose de solution orale Rapamune.

Figure 3: Insertion de la seringue

• Poussez complètement vers le bas (déprimer) sur le piston de la seringue orale ambre jetable.
• Puis insérez étroitement la seringue orale dans l'ouverture de l'adaptateur (figure 3).

4. Retraitez la quantité prescrite de solution orale Rapamune:

Figure 4: Solution de retrait

• Retirez doucement le piston de la seringue jusqu'à ce que le niveau de la solution orale soit même avec le marquage sur la seringue pour votre dose prescrite.
• Gardez toujours la bouteille en position verticale.
• Si des bulles se forment dans la solution orale dans la seringue, videz la seringue dans la bouteille et répétez l'étape 4 (figure 4).
• Vous devrez peut-être répéter l'étape 4 plus d'une fois pour rédiger votre dose prescrite.

5. Si votre médecin vous dit de transporter vos médicaments avec vous:

Figure 5: Syringe de plafonnement

Figure 6: Placer la seringue dans le cas de transport

• Chaque dose de solution orale de rapamune doit être placée dans une seringue orale. Placez un capuchon solidement sur chaque seringue. Le capuchon doit se mettre en place (figure 5).
• Placer la seringue plafonnée dans le cas de transport fermé (figure 6). Si vous avez besoin de plus d'un cas de portage, discutez avec votre médecin ou pharmacien.
• Voir ‘How should I store Rapmune’ for storage instructions.

6. Prendre une dose de solution orale Rapamune:

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Figure 7: Vider la seringue dans le verre

• Choisissez une surface de travail plate propre. Placer une serviette en papier propre sur la surface de travail. Lavez et séchez vos mains.
• Videz la seringue dans une tasse en verre ou en plastique contenant au moins 2 onces (1/4 tasse 60 ml) d'eau ou de jus d'orange remuer vigoureusement pendant 1 minute et boire immédiatement (figure 7).
• Si plus d'une seringue est nécessaire pour votre dose prescrite, videz la solution orale de chaque seringue dans le même verre ou la même tasse d'eau en plastique ou le jus d'orange.
• Remplissez le récipient avec au moins 4 onces (1/2 tasse 120 ml) d'eau ou de jus d'orange remuer vigoureusement et boire la solution de rinçage. Ne mélangez pas la solution orale de rapamune avec du jus de pamplemousse de jus de pomme ou d'autres liquides. Seules les tasses en verre ou en plastique doivent être utilisées pour mélanger la solution orale de Rapamune.
• La seringue et le capuchon ne doivent être utilisées qu'une seule fois, puis jetées.
• Jetez la serviette en papier et nettoyez la surface de travail. Lavez-vous les mains.

7. Conservez toujours les bouteilles de médicaments au réfrigérateur.

Comment dois-je stocker Rarune?

• Conservez les bouteilles de solution orale de Rapamune dans le réfrigérateur à 36 ° F à 46 ° F (2 ° C à 8 ° C).
• Protéger de la lumière.
• Stockez la solution orale de rapamune qui est dans une seringue à température ambiante jusqu'à 77 ° F (25 ° C) ou au réfrigérateur à 36 ° F à 46 ° F (2 ° C à 8 ° C) pendant 24 heures.
• Si nécessaire, les bouteilles de solution orale Rapamune peuvent être stockées à température ambiante jusqu'à 77 ° F (25 ° C) jusqu'à 15 jours.
• Lorsqu'une bouteille de solution orale Rapamune est ouverte, elle doit être utilisée dans un délai d'un mois.
• Utilisez immédiatement toute solution orale Rapamune diluée.

Gardez Rapamune et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Ces instructions pour une utilisation ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.